A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

داخل كل خلية حية، تعمل آلاف الآلات الصغيرة التي تسمى البروتينات معاً للحفاظ على استمرارية عمل الجسم. هذه الآلات لا تعمل في عزلة؛ بل تصطدم ببعضها البعض باستمرار، وتتشابك معاً، وتُشكل فرقاً للقيام بمهام أساسية مثل بناء العضلات، أو محاربة العدوى، أو ضخ الدم. يطلق العلماء على هذه الروابط اسم "التفاعلات بين البروتينات". لعقود من الزمن، حاول الباحثون رسم خريطة لكل اتصال من هذه الاتصالات في جسم الإنسان، وهو ما يُعرف باسم "الإنتركتوم" (المتفاعل). هذه الخريطة بالغة الأهمية لأن عندما تسوء هذه الروابط، غالباً ما يتبع ذلك المرض. ومع ذلك، كان اكتشاف هذه الروابط أمراً صعباً للغاية؛ فالطرق التقليدية تتطلب من العلماء خلط البروتينات في المختبر ومراقبتها لمعرفة ما إذا كانت ستلتصق ببعضها، وهي عملية بطيئة ومكلفة وغالباً ما تعطي نتائج مضللة. علاوة على على ذلك، فإن العدد الهائل من الأزواج المحتملة كبير جداً لدرجة أن اختبارها جميعاً يدوياً أمر مستحيل.

تقدم دراسة جديدة أجراها فريق في شركة Partex.AI Technology مساراً مختلفاً. فبدلاً من الانتظار حتى يخبرهم المختبر بما يلتصق ببعضه، استخدم الباحثون نظام ذكاء اصطناعي قوياً للتنبؤ بكيفية تطابق البروتينات، حيث قاموا فعلياً بمحاكاة شبكة التفاعل في جسم الإنسان بأكمله عبر الكمبيوتر. وقد ركزوا بشكل خاص على أمراض القلب، وهي سبب رئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم، لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم إيجاد طرق جديدة لعلاجها. ومن خلال الجمع بين النماذج الحاسوبية المتقدمة لأشكال البروتينات وقوة حوسبة هائلة، تمكنوا من مسح ملايين الأزواج المحتملة في غضون أيام قليلة. وكانت النتيجة قائمة ضخمة من الروابط الجديدة، عالية الاحتمالية، بين البروتينات التي لم تكن معروفة سابقاً، والتي يبدو أن الكثير منها مرتبط بأمراض القلب والأوعية الدموية. هذا العمل لا يكتفي فقط بملء الخريطة، بل يوفر طريقة جديدة لإيجاد أهداف خفية للأدوية، محولاً إمكانية نظرية إلى دليل عملي لاكتشاف الأدوية في المستقبل.

كان التحدي الذي واجهه الفريق يتمثل في مسأًلة النطاق والقدرة. يحتوي جسم الإنسان على حوالي 20,000 نوع مختلف من البروتينات. وإذا حاولت إقران كل نوع منها بكل نوع آخر لمعرفة ما إذا كانا قد يتفاعلان، فستنتهي بأكثر من 115 مليون تركيبة محتملة. في الماضي، كان فحص حتى جزء صغير من هذه التركيبات سيستغرق سنوات من استخدام الحواسيب الفائقة باستخدام الطرق الفيزيائية التقليدية. أدرك الباحثون أن العديد من هذه الأزواج لن يلتقوا أبداً في خلية حقيقية لأنهم يعيشون في أجزاء مختلفة من الجسم، مثل الزيت والماء اللذين لا يمتزجان أبداً. ولحل هذه المشكلة، بنوا مساراً رقمياً يتنبأ أولاً بالأشكال ثلاثية الأبعاد لجميع البروتينات البشرية باستخدام الذكاء الاصطناعي، ثم استخدموا أداة تعلم عميق متخصصة تسمى EquiDock لمحاكاة كيفية تطابقها. هذه الأداة، التي عملت على 46-0 من أقوى معالجات الرسوميات في العالم، كانت قادرة على تقييم زوج من البروتينات في ثوانٍ بدلاً من ساعات.

لم يتوقف الفريق عند مجرد محاكاة الأشكال، بل طبقوا مجموعة صارمة من القواعد البيولوجية لاستبعاد المستحيلات. فقد استبعدوا أي زوج تعيش بروتيناته في أحياء خلوية مختلفة، مما ضمن الاحتفاظ فقط بالبروتينات التي يمكنها الالتقاء فعلياً في خلية حية. كما تحققوا من استقرار الاتصال، واستبعدوا الأزواج التي قد تتفكك فوراً. بعد تشغيل هذه المرشحات، قلصوا البحث من 115 مليون احتمال إلى حوالي 3.3 مليون زوج تتميز بالاستقرار الهيكلي والمنطقية البيولوجية. وعندما قارنوا هذه القائمة بقواعد البيانات الموجودة للارتباطات المعروفة، وجدوا أن نظامهم استطاع استعادة الغالبية العظمى من الاتصالات الراسخة، مما أثبت دقة الطريقة. والأهم من ذلك، أنهم اكتشفوا أكثر من 3.2 مليون تفاعل لم يتم تسجيلها من قبل. لم تكن هذه مجرد تخمينات عشوائية، بل كانت اتصالات ممكنة فيزيائياً ولكن لم تُشاهد ببساطة في المختبر.

ولجعل هذه النتائج مفيدة لعلاج الأمراض، وجه الباحثون اهتمامهم نحو القلب. لقد أخذوا قائمتهم الضخمة من التفاعلات الجديدة ونظروا تحديداً في الأزواج التي تشمل بروتينات مرتبطة بمرض الشريان التاجي. ومن خلال مقاطعة نتائجهم مع البيانات الجينية لمئات الآلاف من الأشخاص، حددوا مجموعة أساسية مكونة من 962 زوجاً من البروتينات عالية الثقة التي تمثل فرضيات قابلة للأولوية في دفع مرض القلب. شكلت هذه الأزواج شبكة ربطت بين جينات بدت، بمفردها، ضعيفة جداً للتسبب في المرض، لكنها معاً خلقت إشارة بيولوجية قوية. وأظهرت الدراسة أن هذه الاتصالات الجديدة لم تكن مجرد ضوضاء عشوائية؛ بل تجمعت حول مسارات بيولوجية معروفة تتعلق بإنتاج الطاقة في الخلايا والحفاظ على أنسجة العضلات، وهي أمور مركزية لكيفية عمل القلب. ومع ذلك، يؤكد الباحثون أن هذه تنبؤات وحسابية وفرضيات تتطلب تحققاً تجريبياً مستقبلياً، نظراً لأن الدراسة الحالية تفتقر إلى التأكيد المباشر في المختبرات الرطبة.

كانت الخطوة الأخيرة هي تحديد ما إذا كان يمكن علاج هذه الأهداف الجديدة بالأدوية. تُعتبر العديد من البروتينات "غير قابلة للاستهداف بالأدوية" لأنها تفتقر إلى الجيوب العميقة حيث تلتصق جزيئات الدواء عادةً. استخدم الفريق طريقة فحص جديدة تسمى PocketVec لمسح أسطح أزواج البروتينات الجديدة بحثاً عن أي شقوق مخفية يمكن أن تحمل دواءً. ووجدوا أن العديد من هذه البروتينات التي تم تجاهلها سابقاً تمتلك بالفعل جيوباً مناسبة. وهذا يعني أن التفاعلات الجديدة التي وجدوها ليست مجرد فضول بيولوجي، بل هي نقاط انطلاق محتملة لتطوير أدوية جديدة. حتى أن الباحثين عادوا إلى تنبؤاتهم بعد عدة أشهر ووجدوا أن العديد من التفاعلات التي صنفوها كجديدة قد تم تأكيدها بالفعل من قبل علماء آخرين في العالم الحقيقي، مما أكد سرعة ودقة نهجهم.

يمثل هذا العمل تحولاً في كيفية مقاربة العلماء للأمراض المعقدة. فبدلاً من البحث عن جزء واحد مكسور، أصبحوا قادرين الآن على رسم خريطة للشبكة الكاملة من الاتصالات التي تسوء. ومن خلال استخدام الذكاء الاصطناعي لمحاكاة العالم الفيزيائي للبروتينات، أنشأ الفريق مخططاً لإيجاد علاجات جديدة لأمراض القلب وربما لحالات أخرى. لقد أثبتوا أنه مع توفر قوة الحوسبة المناسبة والترشيح الذكي، من الممكن استكشاف "الإنتركتوم" البشري بأكامل في بضعة أيام، محولين مهمة كانت تبدو مستحيلة في السابق إلى محرك اكتشاف روتيني. إن قائمة التفاعلات الجديدة التي أنتجوها متاحة الآن للعلماء الآخرين لاختبارها في المختبر، مما يوفر انطلاقة سريعة في العثين على الجيل القادم من العلاجات لبعض أكثر التحديات الصحية استمراراً في العالم.