A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

In elke levende cel werken duizenden kleine machines, genaamd eiwitten, samen om het lichaam draaiende te houden. Deze machines werken niet in isolatie; ze botsen voortdurend tegen elkaar aan, vergrendelen zich in elkaar en vormen teams om essentiële taken uit te voeren, zoals het opbouwen van spieren, het bestrijden van infecties of het pompen van bloed. Wetenschappers noemen deze verbindingen eiwit-eiwitinteracties. Decennialang hebben onderzoekers geprobeerd elke enkele van deze verbindingen in het menselijk lichaam in kaart te brengen, wat bekend staat als een interactoom. Deze kaart is cruciaal omdat wanneer de verbindingen fout gaan, er vaak ziekte volgt. Het vinden van deze verbindingen is echter ongelooflijk moeilijk geweest. Traditionele methoden vereisen dat wetenschappers eiwitten in een laboratorium mengen en kijken of ze aan elkaar blijven plakken, een proces dat traag, duur en vaak misleidend is. Bovendien is het enorme aantal mogelijke paren zo groot dat het testen van ze allemaal met de hand onmogelijk is.

Een nieuwe studie door een team van Partex.AI Technology biedt een ander pad. In plaats van te wachten tot het laboratorium hen vertelt wat aan elkaar blijft plakken, gebruikten de onderzoekers een krachtig kunstmatige intelligentiesysteem om te voorspellen hoe eiwitten in elkaar passen, waarbij ze in feite het volledige interactienetwerk van het menselijk lichaam op een computer simuleerden. Ze richtten zich specifiek op hartziekten, een belangrijke doodsoorzaak wereldwijd, om te zien of ze nieuwe manieren konden vinden om deze te behandelen. Door geavanceerde computermodellen van eiwitvormen te combineren met enorme rekenkracht, waren ze in staat om miljoens potentiële paren in enkele dagen te scannen. Het resultaat is een enorme lijst van nieuwe, zeer waarschijnlijke verbindingen tussen eiwitten die voorheen onbekend waren, waarvan er velen schijnbaar betrokken zijn bij cardiovasculaire ziekten. Dit werk vult niet alleen een kaart aan; het biedt een nieuwe manier om verborgen doelwitten voor medicijnen te vinden, waardoor een theoretische mogelijkheid wordt omgezet in een praktische gids voor toekomstige medicijnontwikkeling.

De uitdaging waarmee het team werd geconfronteerd, was er een van schaal. Het menselijk lichaam bevat ongeveer 20.000 verschillende soorten eiwitten. Als je probeert elk eiwit met elk ander eiwit te koppelen om te zien of ze misschien interageren, kom je uit op meer dan 115 miljoen mogelijke combinaties. In het verleden zou het controleren van zelfs een klein deel hiervan jaren aan supercomputertijd gekost hebben met traditionele fysische methoden. De onderzoekers wisten dat veel van deze paren elkaar in een echte cel nooit zouden ontmoeten omdat ze in verschillende delen van het lichaam leven, zoals olie en water die nooit mengen. Om dit op te lossen, bouwden ze een digitale pijplijn die eerst de 3D-vormen van alle menselijke eiwitten voorspelde met behulp van AI, en vervolgens een gespecialiseerde deep learning-tool genaamd EquiDock gebruikte om te simuleren hoe ze in elkaar zouden passen. Deze tool, die draaide op 460 van de krachtigste grafische processoren ter wereld, kon een paar eiwitten in seconden evalueren in plaats van uren.

Het team stopte niet bij het simpelweg simuleren van de vormen. Ze pasten een strikte set biologische regels toe om het onmogelijke eruit te filteren. Ze verwijderden elk paar waarbij de eiwitten in verschillende cellulaire buurten leefden, waardoor ze ervoor zorgden dat alleen eiwitten die daadwerkelijk in een levende cel zouden kunnen samenkomen, werden behouden. Ze controleerden ook de stabiliteit van de verbinding en verwierpen paren die onmiddellijk uit elkaar zouden vallen. Na het draaien van deze filters verkleinden ze de zoektocht van 115 miljoen mogelijkheden naar ongeveer 3,3 miljoen paren die structureel gezond en biologisch plausibel waren. Toen ze deze lijst vergeleken met bestaande databases van bekende interacties, ontdekten ze dat hun systeem het overgrote deel van de gevestigde verbindingen kon terugvinden, wat bewees dat de methode accuraat was. Belangrijker nog, ze ontdekten meer dan 3,2 miljoen interacties die nog nooit eerder waren geregistreerd. Dit waren geen willekeurige gissingen; het waren fysiek mogelijke verbindingen die simpelweg nooit in een laboratorium waren gezien.

Om deze bevindingen bruikbaar te maken voor de behandeling van ziekten, richtte het team zijn aandacht op het hart. Ze namen hun enorme lijst van nieuwe interacties en zoch even specifiek naar paren die betrokken zijn bij coronaire hartziekten. Door hun resultaten te kruisen met genetische gegevens van honderdduizenden mensen, identificeerden ze een kern groep van 962 betrouwbare eiwitparen die representatieve hypothesen vormen voor het aandrijven van hartziekten. Deze paren vormden een netwerk dat genen verbond die op zichzelf te zwak leken om ziekte te veroorzaken, maar samen een krachtig biologisch signaal creëerden. De studie toonde aan dat deze nieuwe verbindingen niet slechts willekeurige ruis waren; ze clusterden rond bekende biologische paden gerelateerd aan de energieproductie in cellen en het onderhoud van weefsel van de spieren, wat centraal staat in de werking van het hart. De onderzoekers benadrukken echter dat dit computationele voorspellingen en hypothesen zijn die toekomstige experimentele validatie vereisen, aangezien de huidige studie geen directe 'wet-lab' bevestiging heeft.

De laatste stap was om te bepalen of deze nieuwe doelwitten behandeld kunnen worden met medicijnen. Veel eiwitten worden als "onbehandelbaar" beschouwd omdat ze geen diepe holtes hebben waar medicijnmoleculen zich gewoonlijk aan hechten. Het team gebruikte een nieuwe screeningsmethode genaamd PocketVec om de oppervlakken van hun nieuwe eiwitparen te scannen op verborgen gleuven die een medicijn zouden kunnen vasthouden. Ze ontdekten dat veel van deze voorheen genegeerde eiwitten inderdaad geschikte holtes hadden. Dit betekent dat de nieuwe interacties die ze vonden niet alleen biologische curiositeiten zijn; het zijn potentiële startpunten voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. De onderzoekers keken zelfs maanden later terug naar hun voorspellingen en ontdekten dat verschillende van de interacties die ze als nieuw hadden gemarkeerd, al door andere wetenschappers in de echte wereld waren bevestigd, wat de snelheid en nauwkeurigheid van hun aanpak valideerde.

Dit werk vertegenwoordigt een verschuiving in hoe wetenschappers complexe ziekten benaderen. In plaats van te zoeken naar één enkel defect onderdeel, zijn ze nu in staat om het volledige netwerk van verbindingen in kaart te brengen die fout gaan. Door kunstmatige intelligentie te gebruiken om de fysieke wereld van eiwitten te simuleren, heeft het team een blauwdruk gecreëerd voor het vinden van nieuwe behandelingen voor hartziekten en potentieel andere aandoeningen. Ze hebben aangetoond dat het met de juiste rekenkracht en slimme filtering mogelijk is om het gehele menselijke interactoom in enkele dagen te verkennen, waardoor een taak die ooit onmogelijk leek, wordt omgezet in een routinematige ontdekkingsmachine. De lijst met nieuwe interacties die zij hebben gegenereerd, is nu beschikbaar voor andere wetenschappers om in het laboratorium te testen, wat een voorsprong biedt bij het vinden van de volgende generatie therapieën voor een aantal van de meest hardnekkige gezondheidsuitdagingen ter wereld.