A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

모든 살아있는 세포 내부에는 단백질이라고 불리는 수천 개의 작은 기계들이 함께 작동하며 신체가 돌아가도록 유지합니다. 이 기계들은 고립되어 작동하지 않습니다. 이들은 끊임없이 서로 부딪히고, 결합하며, 근육을 만들거나 감염과 싸우거나 혈액을 펌프질하는 것과 같은 필수적인 과업을 수행하기 위해 팀을 이룹니다. 과학자들은 이러한 연결을 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interactions)이라고 부릅니다. 수십 년 동안 연구자들은 인체 내의 이러한 모든 연결을 지도화하여, 이른바 인터랙톰(interactome)이라 불리는 것을 만들고자 노력해 왔습니다. 이 지도는 매우 중요한데, 왜냐하면 연결이 잘못될 때 질병이 뒤따르기 때문입니다. 하지만 이러한 연결을 찾아내는 것은 믿을 수 없을 정도로 어려웠습니다. 전통적인 방식은 과학자들이 실험실에서 단백질들을 혼합한 뒤 서로 붙는지 관찰하는 과정을 필요로 하며, 이 과정은 느리고 비용이 많이 들 뿐만 아니라 종종 오해를 불러일els 수 있는 결과를 낳습니다. 더욱이, 가능한 쌍의 수가 너무 방대하여 이들을 모두 수작업으로 테스트하는 것은 불가능합니다.

Partex.AI Technology의 한 팀이 발표한 새로운 연구는 다른 길을 제시합니다. 연구진은 실험실이 무엇이 붙는지 알려줄 때까지 기다리는 대신, 강력한 인공지능 시스템을 사용하여 단백질이 어떻게 서로 맞물리는지를 예측했습니다. 이는 본질적으로 컴퓨터상에서 전체 인간의 상호작용 네트워크를 시뮬레이션하는 것입니다. 그들은 전 세계 사망 원인 1위인 심장 질환에 특히 집중하여, 질병을 치료할 새로운 방법을 찾을 수 있는지 확인하고자 했습니다. 고급 단백질 구조 컴퓨터 모델과 막대한 컴퓨팅 파워를 결합함으로써, 그들은 며칠 만에 수백만 개의 잠재적 쌍을 스캔할 수 있었습니다. 그 결과, 이전에는 알려지지 않았던 단백질 간의 새롭고 가능성이 매우 높은 연결 관계에 대한 방대한 목록을 얻었으며, 이 중 상당수는 심혈관 질환과 관련이 있는 것으로 보입니다. 이 작업은 단순히 지도를 채우는 것에 그치지 않고, 이론적인 가능성을 미래의 신약 개발을 위한 실질적인 가이드로 전환하여 새로운 약물 표적을 찾는 새로운 방법을 제공합니다.

팀이 직면한 과제는 규모의 문제였습니다. 인체에는 약 20,000가지 종류의 단백질이 존재합니다. 만약 모든 단백질을 다른 모든 단백질과 짝을 지어 서로 상호작용할 수 있는지 확인하려 한다면, 1억 1,500만 개 이상의 조합이 생겨납니다. 과거에는 물리 기반의 전통적인 방식을 사용하여 이 중 아주 작은 부분만을 확인하는 데에도 슈퍼컴퓨터의 수년이 걸렸을 것입니다. 연구진은 많은 쌍이 실제 세포 내에서는 결코 만나지 못할 것이라는 점을 알고 있었습니다. 왜냐로 그들은 서로 섞이지 않는 기름과 물처럼 신체의 서로 다른 부위에 살고 있기 때문입니다. 이를 해결하기 위해 그들은 AI를 사용하여 모든 인간 단백질의 3D 형태를 먼저 예측한 다음, EquiDock라는 특화된 딥러닝 도구를 사용하여 이들이 어떻게 맞물릴 수 있는지 시뮬레이션하는 디지털 파이프라인을 구축했습니다. 이 도구는 세계에서 가장 강력한 460개의 그래픽 프로세서에서 구동되었으며, 단백질 한 쌍을 평가하는 데 몇 시간이 아닌 단 몇 초밖에 걸리지 않았습니다.

팀은 단순히 형태를 시뮬레이션하는 데 그치지 않았습니다. 그들은 불가능한 경우를 걸러내기 위해 엄격한 생물학적 규칙을 적용했습니다. 그들은 단백질이 서로 다른 세포 구역에 거주하는 쌍을 제거하여, 실제로 살아있는 세포 내에서 만날 수 있는 단백질들만 남겼습니다. 또한 연결의 안정성을 확인하여 즉시 분해되는 쌍들을 폐기했습니다. 이러한 필터를 실행한 후, 그들은 1억 1,500만 개의 가능성을 구조적으로 견고하고 생물학적으로 타당한 약 330만 개의 쌍으로 좁혔습니다. 이 목록을 기존의 알려진 상호작용 데이터베이스와 비교했을 때, 그들의 시스템은 확립된 연결의 대부분을 회복할 수 있음을 보여주었으며, 이는 그 방법이 정확하다는 것을 입증했습니다. 더 중요한 것은, 그들이 이전에 기록된 적이 없는 320만 개 이상의 상호작용을 발견했다는 점입니다. 이것들은 무작위적인 추측이 아니었습니다. 그것들은 단지 실험실에서 발견되지 않았을 뿐인, 물리적으로 가능한 연결들이었습니다.

이 발견을 질병 치료에 유용하게 만들기 위해, 연구진은 심장에 주의를 기울였습니다. 그들은 방대한 새로운 상호작용 목록을 가져와 관상동맥 질환과 관련된 단백질이 포함된 쌍을 구체적으로 조사했습니다. 수십만 명의 유전 데이터를 바탕으로 결과를 교차 참조함으로써, 그들은 심장 질환을 유발하는 우선순위가 높은 가설로서의 핵심적인 962개 고신뢰도 단백질 쌍을 식별했습니다. 이 쌍들은 단독으로는 질병을 일으키기에 너무 약해 보이는 유전자들을 하나로 연결하여 강력한 생물학적 신호를 만들어냈습니다. 연구는 이 새로운 연결들이 단순한 무작위 소음이 아님을 보여주었습니다. 이들은 세포의 에너지 생산 및 근육 조직 유지와 관련된 알려진 생물학적 경로 주변에 밀집해 있었는데, 이는 심장이 기능하는 방식의 핵심입니다. 그러나 연구진은 현재의 연구에 직접적인 습식 실험(wet-lab) 확인이 부족하므로, 이것은 계산적 예측이자 가설이라는 점을 강조합니다.

마지막 단계는 이러한 새로운 표적들을 약물로 치료할 수 있는지 결정하는 것이었습니다. 많은 단백질은 약물 분자가 보통 달라붙는 깊은 포켓(pocket)이 없기 때문에 "약물로 조절 불가능한(undruggable)" 것으로 간-여겨집니다. 팀은 PocketVec라고 불리는 새로운 스크리닝 방법을 사용하여, 자신들의 새로운 단백질 쌍의 표면을 스캔하여 약물을 보유할 수 있는 숨겨진 틈새가 있는지 조사했습니다. 그들은 이전에 무시되었던 많은 단백질이 실제로 적절한 포켓을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이는 그들이 찾아낸 새로운 상호작용들이 단순한 생물학적 호기심이 아니라, 신약 개발의 출발점이 될 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 의미합니다. 연구진은 심지어 몇 달 후 자신들의 예측을 다시 검토하여, 새롭다고 표시했던 상호작용 중 몇몇이 이미 현실 세계의 다른 과학자들에 의해 확인되었음을 발견했으며, 이를 통해 그들 접근 방식의 속도와 정확성을 입증했습니다.

이 작업은 과학자들이 복잡한 질병에 접근하는 방식의 변화를 나타냅니다. 단일한 고장 난 부품을 찾는 대신, 이제 그들은 잘못되어 가는 전체 연결 네트워크를 지도화할 수 있습니다. AI를 사용하여 단백질의 물리적 세계를 시뮬레이션함으로써, 이 팀은 심장 질환 및 잠재적으로 다른 질환들을 위한 새로운 치료법을 찾기 위한 청사진을 만들었습니다. 그들은 적절한 컴퓨팅 파워과 스마트한 필터링이 있다면, 며칠 만에 전체 인간 인터로톰을 탐색하는 것이 가능하다는 것을 보여주었으며, 한때 불가능해 보였던 과업을 일상적인 발견 엔진으로 바꾸어 놓았습니다. 그들이 생성한 새로운 상호작용 목록은 이제 다른 과학자들이 실험실에서 테스트할 수 있도록 공개되어 있으며, 이는 세계에서 가장 끈질긴 건강 과제들에 대한 차세대 치료법을 찾는 데 있어 앞선 출발점을 제공합니다.