A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

All'interno di ogni cellula vivente, migliaia di minuscole macchine chiamate proteine lavorano insieme per mantenere il corpo in funzione. Queste macchine non operano in isolamento; si scontrano costantemente tra loro, si incastrano e formano squadre per svolgere compiti essenziali come costruire muscoli, combattere le infezioni o pompare il sangue. Gli scienziati chiamano queste connessioni interazioni proteina-proteina. Per decenni, i ricercatori hanno cercato di mappare ogni singola una di queste connessioni nel corpo umano, creando quella che è nota come interattoma. Questa mappa è cruciale perché quando le connessioni vanno storte, spesso segue la malattia. Tuttavia, trovare queste connessioni è stato incredibilmente difficile. I metodi tradizionali richiedono agli scienziati di mescolare le proteine in un laboratorio e osservare se si attaccano, un processo che è lento, costoso e spesso produce risultati fuorvianti. Inoltre, il numero di possibili coppie è così vasto che testarle tutte a mano è impossibile.

Uno studio recente condotto da un team di Partex.AI Technology offre un percorso diverso. Invece di aspettare che il laboratorio dica loro cosa si attacca, i ricercatori hanno utilizzato un potente sistema di intelligenza artificiale per prevedere come le proteine si incastrino, simulando essenzialmente l'intera rete di interazione del corpo umano su un computer. Si sono concentrati specificamente sulle malattie cardiache, una delle principali cause di morte in tutto il mondo, per vedere se potevano trovare nuovi modi per curarle. Combinando modelli computazionali avanzati delle forme proteiche con una massiccia potenza di calcolo, sono stati in grado di scansionare milioni di potenziali coppie in pochi giorni. Il risultato è un elenco massiccio di nuove connessioni, altamente probabili, tra proteine precedentemente sconosciute, molte delle quali sembrano essere coinvolte nelle malattie cardiovascolari. Questo lavoro non si limita a completare una mappa; fornisce un nuovo modo per trovare bersagli nascosti per i farmaci, trasformando una possibilità teorica in una guida pratica per la futura scoperta di farmaci.

La sfida che il team ha affrontato è stata una questione di scala. Il corpo umano contiene circa 20.000 diversi tipi di proteine. Se si prova a accoppiare ogni singola proteina con tutte le altre per vedere se potrebbero interagire, si finisce con oltre 115 milioni di combinazioni possibili. In passato, controllare anche solo una piccola frazione di queste avrebbe richiesto anni di tempo di supercomputer utilizzando i metodi tradizionali basati sulla fisica. I ricercatori sapevano che molte di queste coppie non si incontrerebbero mai in una cellula reale perché vivono in parti diverse del corpo, come olio e acqua che non si mescolano mai. Per risolvere questo problema, hanno costruito una pipeline digitale che prima prevedeva le forme 3D di tutte le proteine umane utilizzando l'IA, poi utilizzava uno strumento di deep learning specializzato chiamato EquiDock per simulare come potrebbero incastrarsi. Questo strumento, eseguito su 460 dei processori grafici più potenti al mondo, poteva valutare una coppia di proteine in secondi anziché in ore.

Il team non si è fermato alla semplice simulazione delle forme. Ha applicato un rigoroso insieme di regole biologiche per filtrare l'impossibile. Hanno rimosso qualsiasi coppia in cui le proteine vivevano in quartieri cellulari differenti, assicurandosi che venissero mantenute solo le coppie che potevano effettivamente incontrarsi in una cella vivente. Hanno anche controllato la stabilità della connessione, scartando le coppie che si sarebbero decomposte immediatamente. Dopo aver eseguito questi filtri, hanno ristretto la ricerca da 115 milioni di possibilità a circa 3,3 milioni di coppie che erano strutturalmente solide e biologicamente plausibili. Quando hanno confrontato questo elenco con i database esistenti di interazioni note, hanno scoperto che il loro sistema poteva recuperare la stragrande maggioranza delle connessioni stabilite, dimostrando che il metodo era accurato. Ancora più importante, hanno scoperto oltre 3,2 milioni di interazioni che non erano mai state registrate prima. Queste non erano supposizioni casuali; erano connessioni fisicamente possibili che erano semplicemente mai state viste in un laboratorio.

Per rendere utili queste scoperte per il trattamento delle malattie, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione sul cuore. Hanno preso il loro enorme elenco di nuove interazioni e hanno cercato specificamente coppie che coinvolgevano proteine legate alla malattia coronarica. Incrociando i loro risultati con i dati genetici di centinaia di migliaia di persone, hanno identificato un gruppo centrale di 962 coppie proteiche ad alta confidenza che rappresentano ipotesi prioritizzabili per guidare la malattia cardiaca. Queste coppie formavano una rete che collegava geni che, da soli, sembravano troppo deboli per causare malattie, ma che insieme creavano un potente segnale biologico. Lo studio ha dimostrato che queste nuove connessioni non erano semplice rumore casuale; si raggruppavano attorno a percorsi biologici noti relativi alla produzione di energia nelle cellule e alla manutenzione del tessuto muscolare, che sono centrali per il funzionamento del cuore. Tuttavia, i ricercatori sottolineano che queste sono predizioni computazionali e ipotesi che richiedono future validazioni sperimentali, poiché lo studio attuale manca di una conferma diretta in laboratorio (wet-lab).

L'ultimo passaggio è stato determinare se questi nuovi target potessero essere trattati con i farmaci. Molte proteine sono considerate "non trattabili" perché mancano delle tasche profonde dove le molecole medicinali solitamente si agganciano. Il team ha utilizzato un nuovo metodo di screening chiamato PocketVec per scansionare le superfici delle loro nuove coppie proteiche alla ricerca di eventuali incavi nascosti che potessero ospitare un farmaco. Hanno scoperto che molte di queste proteine precedentemente ignorate possedevano effettivamente tasche adatte. Ciò significa che le nuove interazioni che hanno trovato non sono solo curiosità biologiche; sono potenziali punti di partenza per lo sviluppo di nuovi medicinali. I ricercatori hanno persino ricontrollato le loro predizioni mesi dopo e hanno scoperto che diverse delle interazioni che avevano segnalato come nuove erano già state confermate da altri scienziati nel mondo reale, convalidando la velocità e l'accuratezza del loro approccio.

Questo lavoro rappresenta un cambiamento nel modo in cui gli scienziati affrontano le malattie complesse. Invece di cercare un singolo componente rotto, sono ora in grado di mappare l'intera rete di connessioni che va in errore. Utilizzando l'intelligenza artificiale per simulare il mondo fisico delle proteine, il team ha creato un progetto per trovare nuovi trattamenti per la malattia cardiaca e potenzialmente per altre condizioni. Hanno dimostrato che con la giusta potenza di calcolo e un filtraggio intelligente, è possibile esplorare l'intero interattoma umano in pochi giorni, trasformando un compito che un tempo sembrava impossibile in un motore di scoperta di routine. L'elenco delle nuove interazioni che hanno generato è ora disponibile per altri scienziati per essere testato in laboratorio, offrendo un vantaggio iniziale nella ricerca della prossima generazione di terapie per alcune delle sfide sanitarie più persistenti del mondo.