A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

在每一个活细胞内部，成千上万个被称为蛋白质的微小机器正协同工作，以维持身体的运转。这些机器并非孤立运行；它们不断地相互碰撞、结合在一起，并组成团队来执行诸如构建肌肉、对抗感染或泵送血液等基本任务。科学家们将这些连接称为蛋白质-蛋白质相互作用。几十年来，研究人员一直试图绘制人体内每一个此类连接的图谱，即所谓的“相互作用组”（interactome）。这张图谱至关重要，因为当连接出现问题时，疾病往往随之而来。然而，寻找这些连接一直极其困难。传统方法要求科学家在实验室中混合蛋白质，并观察它们是否能够粘合在一起，这个过程既缓慢又昂expensive（昂贵），且经常产生误导性的结果。此外，由于可能的配对数量极其庞大，仅靠手工测试所有组合是不可能的。

来自 Partex.AI Technology 的一个团队开展的一项新研究提供了一条不同的路径。研究人员不再等待实验室告诉他们哪些蛋白质会粘合，而是使用一种强大的人工智能系统来预测蛋白质如何相互契合，本质上是在计算机上模拟整个人体相互作用网络。他们专门针对全球主要死因之一的心脏病进行了研究，以观察是否能找到新的治疗方法。通过将先进的蛋白质形状计算机模型与巨大的计算能力相结合，他们能够在几天内扫描数百万个潜在配对。结果是一份庞大的、关于此前未知的蛋白质之间高度可能存在的新连接的列表，其中许多似乎与心血管疾病有关。这项工作不仅填补了一张地图，还提供了一种寻找药物新靶点的新方法，将理论上的可能性转化为未来药物研发的实用指南。

该团队面临的挑战是规模问题。人体包含大约 20,000 种不同类型的蛋白质。如果你尝试将每一种蛋白质与其它所有蛋白质进行配对，以观察它们是否可能发生相互作用，你会得到超过 1.15 亿种可能的组合。在过去，使用传统的基于物理的方法，即使检查其中的一小部分也需要超级计算机运行数年之久。研究人员知道，许多这些配对在真实的细胞中永远不会相遇，因为它们生活在身体的不同部位，就像油和水一样互不相容。为了解决这个问题，他们构建了一个数字流水线：首先利用 AI 预测所有人类蛋白质的 3D 形状，然后使用一种名为 EquiDock 的专门深度学习工具来模拟它们可能如何契合。该工具在运行于世界上 460 个最强大的图形处理器上时，可以在几秒钟内而非数小时内评估一对蛋白质。

团队并未止步于仅仅模拟形状。他们应用了一套严格的生物学规则来过滤掉那些不可能的情况。他们移除了任何蛋白质居住在不同细胞区域的配对，确保只有那些能在活细胞中实际相遇的蛋白质被保留下来。他们还检查了连接的稳定性，剔除了那些会立即解体的配对。在运行这些过滤器后，他们将搜索范围从 1.15 亿种可能性缩小到了约 330 万对结构稳固且在生物学上合理的配对。当他们将此列表与已知的相互作用数据库进行对比时，发现他们的系统可以找回绝大多数已建立的连接，证明了该方法的准确性。更重要的是，他们发现了超过 320 万个此前从未被记录过的相互作用。这些并非随机的猜测；它们是物理上可能的连接，只是此前从未在实验室中被观察到过。

为了使这些发现对治疗疾病有用，研究人员将注意力集中在心脏上。他们从这份庞大的新相互作用列表中，专门寻找涉及冠状动脉疾病相关蛋白质的配对。通过将结果与数十万人的遗传数据进行交叉引用，他们确定了一组由 962 对高置信度蛋白质组成的核群，这些蛋白质构成了驱动心脏病的高优先级假设。这些配对形成了一个网络，连接了那些在单独看来似乎不足以导致疾病的基因，但结合在一起却产生了强大的生物信号。研究表明，这些新的连接并非随机噪声；它们聚集在与细胞能量产生和肌肉组织维护相关的已知生物通路周围，而这些正是心脏功能的核心。然而，研究人员强调，这些都是计算预测和假设，需要未来的实验验证，因为目前的研究缺乏直接的湿实验确认。

最后一步是确定这些新靶点是否可以用药物治疗。许多蛋白质被认为是“不可成药”的，因为它们缺乏药物分子通常可以附着的深层口袋。团队使用一种名为 PocketVec 的新筛选方法，扫描这些新蛋白质对的表面，寻找任何可以容纳药物的隐藏缝隙。他们发现，许多这些此前被忽视的蛋白质确实拥有合适的口袋。这意味着他们发现的新相互作用不仅是生物学上的奇闻轶事，更是开发新药的潜在起点。研究人员甚至在几个月后回顾了他们的预测，发现已经有几种他们标记为“新”的相互作用已被其他科学家在现实世界中证实，从而验证了他们方法的速度和准确性。

这项工作代表了科学家应对复杂疾病方式的一种转变。与其寻找一个损坏的零件，他们现在能够绘制出发生故障的整个连接网络。通过使用人工智能来模拟蛋白质的物理世界，该团队创建了一份寻找心脏病及其他潜在疾病新疗法的蓝图。他们证明了，凭借正确的计算能力和智能化的过滤，在短短几天内探索整个类人相互作用组是可能的，从而将一项曾经看似不可能的任务转变为常规的发现引擎。他们生成的这一系列新相互作用现已向其他科学家开放，供其在实验室中进行测试，为寻找应对世界一些持久健康挑战的下一代疗法提供了领先优势。