A Proteome-Wide, Accelerated Deep Learning Framework for Structural Interactome Docking, Polygenic Disease Network Translation and Automated Druggability Assessment

あらゆる生細胞の中には、タンパク質と呼ばれる数千もの小さな機械が、体を動かし続けるために共に働いています。これらの機械は孤立して機能しているのではなく、絶えず互いに衝突し、結合し、筋肉の構築、感染症との戦い、あるいは血液のポンプ機能といった不可欠なタスクを実行するためのチームを形成しています。科学者たちはこれらのつながりを「タンパク質間相互作用」と呼んでいます。数十年にわたり、研究者たちは人体におけるこれらすべてのつながりをマッピングし、「インタラクトーム」として知られる地図を作成しようと試みてきました。この地図は極めて重要です。なぜなら、接続がうまくいかなくなったとき、しばしば疾患が続くからです。しかし、これらのつながりを見つけ出すことは非常に困難でした。従来の方法は、科学者が実験室でタンパク質を混合し、それらがくっつくかどうかを観察することを必要としますが、このプロセスは時間がかかり、費用がかさみ、誤解を招く結果を生むことがよくあります。さらに、考えられるペアの数はあまりにも膨大であるため、それらすべてを手作業でテストすることは不可能です。

Partex.AI Technologyのチームによる新しい研究は、異なる道筋を提示しています。研究者たちは、実験室が「何がくっつくか」を教えてくれるのを待つ代わりに、強力な人工知能システムを使用してタンパク質がどのように適合するかを予測しました。これは、本質的にコンピュータ上で人体全体の相互作用ネットワークをシミュレートすることに相当します。彼らは、世界的な主要死因である心臓病に焦涛し、心臓病を治療する新しい方法を見つけられるかどうかを検証しました。高度なタンパク質の形状モデルと膨大な計算能力を組み合わせることで、彼らは数百万もの潜在的なペアをわずか数日でスキャンすることができました。その結果、以前は知られていなかった、タンパク質間の新しく、かつ可能性の高い膨大な数のつながりが得られました。その多くは心血管疾患に関与していると考えられます。この研究は単に地図を埋めるだけでなく、薬物発見のための実用的なガイドへと、理論的な可能性を転換させる新しい方法を提供しています。

チームが直面した課題は、規模の問題でした。人体には約2万種類の異なるタイプのタンパク質が含まれています。もし、あらゆるタンパク質を他のあらゆるタンパク質とペアにして、それらが相互作用する可能性があるかどうかを試そうとすれば、1億1500万を超える組み合わせが生じます。過去には、物理ベースの従来の手法を用いて、これらの一部であってもチェックするのにスーパーコンピュータの数年分もの時間がかかっていました。研究者たちは、多くのペアは体の異なる場所に存在するため、実際の細胞内では決して出会わないことを知っていました。それは、決して混ざり合うことのない油と水のようなものです。これを解決するために、彼らはまずAIを用いて全ヒトタンパク質の3D形状を予測し、次にEquiDockと呼ばれる特化したディープラーニングツールを使用して、それらがどのように適合するかをシミュレートするデジタルパイプラインを構築しました。このツールは、世界で最も強力な460基のグラフィックス・プロセッサ上で動作し、タンパク質のペアを数時間ではなく数秒で評価することができました。

チームは単に形状をシミュレートするだけでは止まりませんでした。彼らは、不可能なものを排除するために、厳格な生物学的ルールを適用しました。タンパク質が異なる細胞内の領域に住んでいるペアを削除し、実際の細胞内で実際に遭遇できるタンパク質のみが保持されるようにしました。また、接続の安定性もチェックし、すぐにバラバラになってしまうペアを破棄しました。これらのフィルターを実行した後、彼らは1億1500万の可能性から、構造的に健全で生物学的に妥当な約330万組のペアへと絞り込みました。このリストを既知の相互作用のデータベースと比較したところ、彼らのシステムは確立された相互作用の大部分を回収できることが分かり、その手法の正確性が証明されました。より重要なことに、彼らはこれまで記録されたことのない320万件以上の相互作用を発見しました。これらはランダムな推測ではなく、物理的に可能な接続であり、単に実験室で見られていなかっただけのものでした。

これらの発見を疾患治療に役立てるために、研究者たちは心臓に注目しました。彼らはこの膨大な新しい相互作用のリストを取り上げ、冠動脈疾患に関連するタンパク質を含むペアを特定しました。彼らの結果を数十万人規模の遺伝データと照合することで、心臓病を駆動する優先順位の高い仮説となる、962組の高信頼度のタンパク質ペアのコアグループを特定しました。これらのペアは、単独では疾患を引き起こすには弱すぎるように見える遺伝子同士を繋ぐネットワークを形成しましたが、共に作用することで強力な生物学的信号を作り出しました。研究は、これらの新しい接続が単なるランダムなノイズではないことを示しました。それらは、細胞内のエネルギー生産や筋肉組織の維持に関連する既知の生物学的経路の周囲に集まっており、これらは心臓の機能において中心的な役割を果たしています。しかし、研究者たちは、これらは計算による予測であり、現在の研究には直接的なウェットラボ（実験室）での確認が欠けているため、将来的な実験的検証が必要な仮説であることを強調しています。

最後のステップは、これらの新しいターゲットが薬物で治療可能かどうかを判断することでした。多くのタンパク質は、薬物分子が通常付着する深いポケットを欠いているため、「ドラッガブルではない（薬が効かない）」と見なされています。チームは、PocketVecと呼ばれる新しいスクリーニング手法を用いて、彼らの新しいタンパク質ペアの表面をスキャンし、薬物を保持できる隠れた隙間があるかどうかを調べました。その結果、これまで無視されていた多くのタンパク質が、実際に適切なポケットを持っていることが分かりました。これは、彼らが見つけた新しい相互作用が単なる生物学的な好奇心の対象ではなく、新しい薬の開発に向けた出発点になり得ることを意味しています。研究者たちは数ヶ月後に彼らの予測を振り返り、新しくフラグを立てた相互作用のいくつかが、すでに現実の世界で他の科学者によって確認されていることを見出し、彼らのアプローチのスピードと正確性を裏付けました。

この研究は、複雑な疾患に対する科学者のアプローチの変化を象徴しています。単一の壊れた部品を探すのではなく、彼らは今や、不具合が生じている接続のネットワーク全体をマッピングすることができます。人工知能を使用してタンパク質の物理的世界をシミュレートすることで、チームは心臓病やその他の疾患に対する新しい治療法を見つけるための設計図を作成しました。彼らは、適切な計算能力とスマートなフィルタリングがあれば、数日でヒト・インタラクトーム全体を探索することが可能であり、かつて不可能と思われたタスクを日常的な発見エンジンに変えられることを示しました。彼らが生成した新しい相互作用のリストは、他の科学者が実験室でテストできるように公開されており、世界で最も根強い健康課題に対する次世代の治療法を見つけるための先行指標を提供しています。