Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
تُثبت هذه الدراسة أن سير العمل القائم على تقنية عرض العاثيات (phage display) قد نجح في تحديد والتحقق من صحة مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) عالية النوعية التي تستهدف المستضد الجديد KRASG12V والمستضد السرطاني الخصوي CTAG1B، والتي أدت عند هندستها داخل الخلايا التائية إلى كبح الأورام القولونية والمريئية بفعالية في نماذج الطعوم الغريبة مع حد أدنى من السمية خارج الهدف.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تعد الخلايا السرطانية بارعة في التخفي؛ فبالنسبة لجهاز المناعة في الجسم، غالباً ما تبدو كأنسجة طبيعية وصحية، مما يسمح لها بالنمو دون رقيب. يعتمد الجهاز المناعي على مجموعة محددة من علامات التعريف، تسمى مستضدات الكريات البيضاء البشرية، والتي توجد على سطح كل خلية. تعرض هذه العلامات أجزاءً صغيرة من البروتينات الموجودة داخل الخلية، وتعمل كنافذة تسمح للخلايا المناعية باستراق النظر إلى ما يحدث في الداخل. إذا كانت الخلية مصابة أو سرطانية، فإنها تعرض مجموعة مختلفة من الأجزاء، مما يعطي إشارة للجهاز المناعي للهجوم. ومع ذلك، فإن العديد من الخلايا السرطانية تخفي بروتيناتها الخطيرة ببراعة شديدة لدرجة أن الجهاز المناعي لا يراها أبداً. لطالما سعى العلماء لإيجية طريقة لتدريب الخلايا المناعية على التعرف على هذه الإشارات المخفية، وتحديداً من خلال تعليمها كيفية رصد أجزاء البروتين الفريدة التي تنتجها الخلايا السرطانية فقط.
قام فريق من الباحثين بتطوير طريقة جديدة للعثور على هذه الخلايا المناعية المتخصصة وتدريبها، مستهدفين نوعين مختلفين تماماً من إشارات السرطان. يأتي أحد الإشارات من جين طافر يسمى KRAS، والذي يعمل كمفتاح تشغيل دائم للنمو في العديد من سرطانات القولون والمستقيم. أما الإشارة الأخرى فتأتي من بروتين يسمى CTAG1B، والذي يوجد عادةً فقط في الأنسجة التناسلية ولكنه يظهر مجدداً في أنواع معينة من السرطان مثل سرطان المريء. كان التحدي يكمن في العث على المستقبلات المناعية الصحيحة، وهي المفاتيح الجزيئية التي تناسب هذه الأقفال المحددة، دون التسبب عرضياً في هجمات على الخلايا السليمة. تصف هذه الدراسة عملية نجحت في تحديد واختبار هذه المفاتيح، مظهرةً قدرتها على تدمير الخلايا السرطانية في النماذج المختبرية مع ترك الخلايا الطبيعية دون ضرر.
بدأ الباحثون بإنشاء مكتبة ضخمة من المستقبلات المناعية المحتملة. أخذوا دماً من متطوعين أصحاء يحملون العلامات الجينية المحددة اللازمة لعرض إشارات السرطان. ومن هؤلاء المتبرعين، استخلصوا التعليمات الجينية للمستقبلات وأدخلوها في فيروس غير ضار يسمى "العاثية" (bacteriophage)، والذي يعمل كمركبة توصيل متناهية الصغر. أدى ذلك إلى إنشاء مجموعة واسعة تضم مليارات التصاميم المختلفة للمستقبلات، حيث يُعرض كل منها على سطح جسيم فيروسي. ثم استخدم الفريق هذه المكتبة للبحث عن المستقبلات التي يمكنها الإمساك بإشارات السرطان. فقد عرضوا المكتبة على أجزاء البروتين المحددة من طفرة KRAS وبروتين CTAG1B، وكلاهما معروض على علاماتهما الجينية. تماماً كما يجذب المغناطيس برادة الحديد من كومة من الرمل، جذبت إشارات السرطان تلك المستقبلات القليلة التي تناسبها تماماً.
بعد ثلاث جولات من عملية الاختيار هذه، عزل الباحثون المرشحين الأكثر واعداً. ثم نقلوا هذه المستقبلات المختارة من الفيروس إلى خلايا T البشرية، وهي الجنود الأساسيين في الجهاز المناعي. تمت زراعة هذه الخلايا التائية المهندسة في المختبر واختبارها لمعرفة ما إذا كانت تستطيع التعرف على السرطان وتدميره. كانت النتائج واضحة: أصبحت الخلايا التائية المجهزة بالمستقبلات الجديدة فعالة للغاية في تحديد الخلايا الورمية. فعندما واجهت خلية سرطانية تعرض إشارة KRAS أو إشارة CTAG1B، شنت هجوماً دقيقاً، مما أدى إلى قتل الخلية الورمية وإطلاق إشارات كيميائية لاستدعاء المزيد من الدعم المناعي. والأهم من ذلك، أن هذه الخلايا المهندسة تجاهلت الخلايا الطبيعية التي لا تحمل إشارات السرطان المحددة، مما أظهر مستوى عالٍ من الأمان في الاختبارات المختبرية.
ولمعرفة ما إذا كان هذا النهج سيعمل في نظام حي، قام الباحثون بزرع خلايا سرطانية بشرية في فئران لإنشاء أورام، ثم عالجوا هذه الفئران بالخلايا التائية المهندسة. في الفئران المصابة بسرطان المريء، أدى العلاج إلى انخفاض كبير في حجم الورم؛ حيث قلل المستقبل الأكثر فعالية متوسط وزن الأورام بنحو 80 بالمائة مقارنة بالمجموعات الضابطة غير المعالجة. وفي الفئران المصابة بسرطان القولون والمستقيم، كان العلاج ناجحاً أيضاً، حيث قلل أفضل المستقبلات أداءً وزن الورم بنحو 60 بالمائة تقريباً. وأظهرت الأورام التي تمت إزالتها علامات على تعرضها للهجوم، مع وجود عدد أقل من الخلايا السرطانية وعدد أكبر من الخلايا المناعية المتجمعة داخل الكتلة الورمية.
كما بحثت الدراسة في مدى استمرار هذه الخلايا المهندسة في الجسم وما إذا كانت تسبب ضرراً للأعضاء السليمة. بعد حوالي 30 يوماً من العلاج، وجد الباحثون أن الخلايا التائية البشرية لا تزال موجودة في الفئران، مما يشير إلى أن العلاج لم يختفِ فوراً. كما تحققوا من وجود علامات لتلف الأنسجة عن طريق قياس إنزيم معين في الدم والأعضاء يتسرب عندما تتعرض الخلايا للإصابة. ظلت المستويات منخفضة، مما يشير إلى أن العلاج لم يسبب أضراراً واسعة النطاق للأنسجة السليمة مثل الكبد أو القلب. ظلت الخلايا المهندسة مركزة على الورم، مما أظهر قدرتها على تحديد موقع السرطان والاستمرار لفترة كافية للقيام بعملها دون التسبب في أضرار جانبية.
يُظهر هذا العمل أنه من الممكن استخدام نهج قائم على المكتبات للعثور على مستقبلات مناعية لأهداف صعبة، بما في ذلك تلك المخفية داخل الخلية. لقد أثبت الباحثون أن هذه الطريقة تعمل لنوعين مختلفين تماماً من المستضدات السرطانية، مما يثبت مرونتها. ورغم أن النتائج واعدة، إلا أن الدراسة لا تزال بحثاً قبل سريري، مما يعني أنها أجريت على خلايا وفئران وليس على البشر. توفر هذه النتائج أساساً قوياً لمزيد من التطوير، مما يشير إلى أن هذه الاستراتيجية قد تساعد المرضى المصابين بالأورام الصلبة التي كان من الصعب علاجها بالعلاجات المناعية الحالية. إن نجاح العلاج في نماذج الفئران، مقترناً بغياب السمية الملحوظة، يفتح مساراً مأمولاً لتطوير هذه العلاجات لاستخدامها البشري.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.