Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
本研究は、ファージディスプレイ技術を用いたワークフローによって、KRASG12VネオアンチゲンおよびCTAG1Bがん・テストス抗原を標的とする極めて特異性の高いTCRを同定および検証することに成功し、これらをT細胞にエンジニアリングした際、最小限のオフターゲット毒性で、ゼノグラフトモデルにおける大腸がんおよび食道がんを効果的に抑制できることを実証している。
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がん細胞は変装の名手です。体の免疫システムにとって、それらはしばしば正常で健康な組織のように見え、制御されることなく増殖することを可能にします。免疫システムは、ヒト白血球抗原と呼ばれる特定の識別タグに依存しており、これはあらゆる細胞の表面に存在します。これらのタグは、細胞内部で起きていることを免疫細胞が覗き見るための窓口として、細胞内のタンパク質の微小な断片を提示します。細胞が感染したり癌化したりしている場合、それは異なる断片を提示し、免疫システムに攻撃を合図します。しかし、多くの癌細胞は、その危険なタンパク質を非常に巧妙に隠してしまうため、免疫システムには決して見えません。科学者たちは、免疫細胞にこれらの隠れた信号を認識させる方法、具体的には、癌細胞のみが生成する独自のタンパク質断片を見つけ出すよう訓練する方法を長年模索してきました。
ある研究チームは、これら特殊な癌の信号を標的とする、2つの非常に異なるタイプの癌信号を見つけ出し、訓練するための新しい手法を開発しました。一つの信号は、多くの大腸癌において細胞増殖の永久的な「オン」スイッチとして機能するKRASと呼ばれる変異遺伝子に由来します。もう一つはCTAG1Bと呼ばれるタンパク質に由来し、これは通常、生殖組織にのみ存在しますが、食道癌などの特定の癌において再び出現します。課題は、健康な細胞への攻撃を誤って誘発することなく、これらの特定の鍵（ロック）に適合する適切な免疫受容体（分子の鍵）を見つけることでした。この研究は、これらの鍵を特定しテストすることに成功したプロセスを記述しており、それらが正常な細胞には危害を加えることなく、実験室モデルにおいて癌細胞を破壊できることを示しています。
研究者たちは、潜在的な免疫受容体の膨大なライブラリを作成することから始めました。彼らは、癌の信号を表示するために必要な特定の遺伝的タグを持つ健康なボランティアから血液を採取しました。これらのドナーから、受容体の遺伝的指示を抽出し、それを運び屋として機能するバクテリオファージと呼ばれる無害なウイルスに挿入しました。これにより、それぞれがウイルス粒子の表面に表示された、数十億もの異なる受容体デザインからなる膨大なコレクションが作成されました。チームはこのライブラリを使用して、これらの特定のタンパク質断片を掴み取ることができる受容体を探索しました。彼らは、KRAS変異とCTAG1Bタンパク質の両方を、それぞれの遺伝的タグと共に提示させた状態で、ライブラリに曝露しました。まるで磁石が砂の山から鉄粉を引き寄せるように、癌の信号は、それらに完璧に適合するわずかな受容体を引き寄せました。
この選択プロセスを3回行った後、研究者たちは最も有望な候補を単離しました。その後、これらの選択された受容体をウイルスから取り出し、免疫システムの主要な兵士であるヒトT細胞へと導入しました。これらのエンジニアリングされたT細胞をラボで培養し、癌を認識して破壊できるかどうかをテストしました。結果は明白でした。新しい受容体を装備したT細胞は、腫瘍細胞を識別することにおいて非常に効果的となりました。彼らがKRAS信号またはCTAG1B信号を表示している癌細胞に遭遇すると、精密な攻撃を開始し、腫瘍細胞を死滅させ、さらなる免疫サポートを呼びかける化学信号を放出しました。決定的なことに、これらの設計された細胞は、特定の癌信号を持たない正常な細胞を無視し、実験室テストにおいて高いレベルの安全性を実証しました。
このアプローチが生体内でも機能するかを確認するため、研究者たちはマウスにヒトの癌細胞を移植して腫瘍を作らせました。そして、それらのマウスにエンジニアリングされたT細胞を投与しました。食道癌のマウスにおいて、この治療は腫瘍サイズの劇的な減少をもたらしました。最も効果的な受容体は、未治療の対照群と比較して、平均腫瘍重量を約80パーセント減少させました。大腸癌のマウスにおいても、治療は成功し、最も優れた性能を示した受容体は、腫瘍重量を約60パーセント減少させました。除去された腫瘍は、癌細胞が減少し、より多くの免疫細胞が腫瘍塊の中に集まっているなど、攻撃を受けている兆候を示していました。
研究では、これらの設計された細胞が体内でどの程度持続するか、また健康な臓器に害を与えないかについても調査されました。治療から約30日後、研究者たちはヒトのT細胞がマウスの中にまだ存在していることを発見し、これは治療がすぐに消失しないことを示しています。また、細胞が損傷した際に漏れ出す特定の酵素を測定することで、組織への損傷の兆候をチェックしました。そのレベルは低く保たれており、治療が肝臓や心臓のような健康な組織に広範なダメージを与えていないことを示唆していました。設計された細胞は腫瘍に集中し続け、癌を特定し、副作用を引き起こすことなく、その役割を果たすのに十分な期間持続できることを示しました。
この研究は、細胞の内部に隠れているものを含む、困難な標的に対して免疫受容体を見つけるためのライブラリベースのアプローチを使用することが可能であることを実証しています。研究者たちは、この手法が2つの非常に異なるタイプの癌抗原に対して有効であることを示し、その柔軟性を証明しました。結果は有望ですが、この研究は前臨床研究、つまり人間ではなく細胞とマウスで行われたものであることに留意する必要があります。今回の知見はさらなる開発のための強固な基礎を提供しており、この戦略が、現在の免疫療法では治療が困難であった固形腫瘍の患者を救うための道筋となる可能性を示唆しています。マウスモデルにおける治療の成功と、観察された毒性の欠如を合わせると、これらの治療法をヒトへの使用に向けて洗練させていくための希望に満ちた道が開かれています。
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