Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
Cette étude démontre qu'un flux de travail basé sur l'affichage de phages a permis d'identifier et de valider avec succès des TCR hautement spécifiques ciblant le néoantigène KRASG12V et l'antigène cancéreux-testiculaire CTAG1B qui, lorsqu'ils sont modifiés dans des lymphocytes T, ont efficacement supprimé des tumeurs colorectales et œsophagiennes dans des modèles de xénogreffes avec une toxicité hors cible minimale.
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Les cellules cancéreuses sont des maîtres du déguisement. Pour le système immunitaire du corps, elles ressemblent souvent à des tissus sains et normaux, ce qui leur permet de croître sans contrôle. Le système immunitaire repose sur un ensemble spécifique de marqueurs d'identification, appelés antigènes leucocytaires humains, qui siègent à la surface de chaque cellule. Ces marqueurs exposent de minuscules fragments des protéines situées à l'intérieur de la cellule, agissant comme une fenêtre qui permet aux cellules immunitaires d'observer ce qui se passe à l'intérieur. Si une cellule est infectée ou cancéreuse, elle affiche un ensemble différent de fragments, signalant au système immunitaire d'attaquer. Cependant, de nombreuses cellules cancéreuses cachent si bien leurs protéines dangereuses que le système immunitaire ne les voit jamais. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un moyen d'entraîner les cellules immunitaires à reconnaître ces signaux cachés, spécifiquement en leur apprenant à repérer les fragments de protéines uniques que seules les cellules cancéreuses produisent.
Une équipe de chercheurs a développé une nouvelle méthode pour trouver et entraîner ces cellules immunitaires spécialisées, en ciblant deux types de signaux cancéreux très différents. Un signal provient d'un gène muté appelé KRAS, qui agit comme un interrupteur « on » permanent pour la croissance cellulaire dans de nombreux cancers colorectaux. L'autre provient d'une protéine appelée CTAG1B, que l'on trouve habituellement uniquement dans les tissus reproducteurs, mais qui réapparaît dans certains cancers comme le cancer de l'œsophage. Le défi consiste à trouver les bons récepteurs immunitaires, les clés moléculaires qui s'insèrent dans ces serrures spécifiques, sans déclencher accidentellement des attaques sur les cellules saines. Cette étude décrit un processus qui a réussi à identifier et à tester ces clés, montrant qu'elles peuvent détruire des cellules cancéreuses dans des modèles de laboratoire tout en laissant les cellules normales indemnes.
Les chercheurs ont commencé par créer une immense bibliothèque de récepteurs immunitaires potentiels. Ils ont prélevé du sang de volontaires sains qui possédaient les marqueurs génétiques spécifiques nécessaires pour exposer les signaux cancéreux. À partir de ces donneurs, ils ont extrait les instructions génétiques des récepteurs et les ont insérées dans un virus inoffensif appelé bactériophage, qui sert de minuscule véhicule de livraison. Cela a créé une vaste collection de milliards de conceptions de récepteurs différents, chacun exposé à la surface d'une particule virale. L'équipe a ensuite utilisé cette bibliothèque pour traquer les récepteurs spécifiques capables de saisir les signaux cancéreux. Ils ont exposé la bibliothèque aux fragments protéiques spécifiques de la mutation KRAS et de la protéine CTAG1B, tous deux présentés sur leurs marqueurs génétiques. Tout comme un aimant attire les limailles de fer d'un tas de sable, les signaux cancéreux ont extrait les rares récepteurs qui s'adaptaient parfaitement à eux.
Après trois cycles de ce processus de sélection, les chercheurs ont isolé les candidats les plus prometteurs. Ils ont ensuite transféré ces récepteurs sélectionnés hors du virus et dans des cellules T humaines, les principaux soldats du système immunitaire. Ces cellules T modifiées ont été cultivées en laboratoire et testées pour voir si elles pouvaient reconnaître et détruire le cancer. Les résultats étaient clairs : les cellules T équipées des nouveaux récepteurs sont devenues extrêmement efficaces pour identifier les cellules tumorales. Lorsqu'elles rencontraient une cellule cancéreuse présentant le signal KRAS ou le signal CTAG1B, elles lançaient une attaque précise, tuant la cellule tumorale et libérant des signaux chimiques pour appeler un soutien immunitaire supplémentaire. Crucialement, ces cellules modifiées ignoraient les cellules normales ne portant pas les signaux cancéreux spécifiques, démontrant un haut niveau de sécurité lors des tests en laboratoire.
Pour voir si cette approche fonctionnait dans un système vivant, les chercheurs ont implanté des cellules cancéreuses humaines dans des souris pour créer des tumeurs. Ils ont ensuite traité les souris avec les cellules T modifiées. Chez les souris atteintes de cancer de l'œsophage, le traitement a conduit à une réduction spectaculaire de la taille de la tumeur. Le récepteur le plus efficace a réduit le poids moyen des tumeurs d'environ 80 % par rapport aux témoins non traités. Chez les souris atteintes de cancer colorectal, le traitement a également été un succès, le meilleur récepteur ayant réduit le poids de la tumeur d'environ 60 %. Les tumeurs qui ont été retirées présentaient des signes d'attaque, avec moins de cellules cancéreuses et plus de cellules immunitaires rassemblées à l'intérieur de la masse tumorale.
L'étude a également examiné combien de temps ces cellules modifiées duraient dans le corps et si elles causaient des dommages aux organes sains. Environ 30 jours après le traitement, les chercheurs ont constaté que les cellules T humaines étaient toujours présentes dans les souris, indiquant que la thérapie ne disparaissait pas immédiatement. Ils ont également vérifié s'il y avait des signes de dommages tissulaires en mesurant une enzyme spécifique dans le sang et les organes qui fuit lorsqu'une cellule est blessée. Les niveaux sont restés bas, suggérant que le traitement n'a pas causé de dommages étendus aux tissus sains tels que le foie ou le cœur. Les cellules modifiées sont restées concentrées sur la tumeur, montrant qu'elles pouvaient localiser le cancer et persister assez longtemps pour accomplir leur travail sans causer de dommages collatéraux.
Ce travail démontre qu'il est possible d'utiliser une approche basée sur une bibliothèque pour trouver des récepteurs immunitaires pour des cibles difficiles, y compris celles qui sont cachées à l'intérieur de la cellule. Les chercheurs ont montré que cette méthode fonctionne pour deux types d'antigènes cancéreux très différents, prouvant sa flexibilité. Bien que les résultats soient prometteurs, l'étude demeure une investigation préclinique, ce qui signifie qu'elle a été menée sur des cellules et des souris plutôt que sur des humains. Les conclusions fournissent une base solide pour de futurs développements, suggérant que cette stratégie pourrait éventuellement aider les patients souffrant de tumeurs solides qui ont été difficiles à traiter avec les immunothérapies actuelles. Le succès du traitement dans les modèles de souris, combiné à l'absence de toxicité observée, offre une voie porteuse pour affiner ces thérapies en vue d'une utilisation humaine.
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