Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि एक फेज डिस्प्ले-आधारित वर्कफ़्लो ने सफलतापूर्वक KRASG12V नियोएंटीजन और CTAG1B कैंसर-टेस्टिस एंटीजन को लक्षित करने वाले अत्यधिक विशिष्ट TCRs की पहचान और सत्यापन किया, जो, जब टी कोशिकाओं में इंजीनियर किए गए, तो न्यूनतम ऑफ-टारगेट विषाक्तता के साथ जेनोक्राफ्ट मॉडल में कोलोरेक्टल और एसोफैगल ट्यूमर को प्रभावी ढंग से दबाने में सक्षम रहे।
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कैंसर कोशिकाएं भेस बदलने में माहिर होती हैं। शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) के लिए, वे अक्सर सामान्य, स्वस्थ ऊतकों जैसी दिखती हैं, जिससे उन्हें बिना किसी रोक-टोक के बढ़ने का मौका मिल जाता है। प्रतिरक्षा प्रणाली पहचान टैगों के एक विशिष्ट सेट पर निर्भर करती है, जिन्हें 'ह्यूमन ल्यूकोसाइट एंटीजन' कहा जाता है, जो प्रत्येक कोशिका की सतह पर स्थित होते हैं। ये टैग कोशिका के भीतर के प्रोटीनों के सूक्ष्म अंशों को प्रदर्शित करते हैं, जो एक खिड़की की तरह कार्य करते हैं जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाएं अंदर क्या हो रहा है, इसकी झलक देख सकती हैं। यदि कोई कोशिका संक्रमित या कैंसरग्रस्त होती है, तो वह अलग तरह के अंशों को प्रदर्शित करती है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को हमला करने का संकेत देते हैं। हालांकि, कई कैंसर कोशिकाएं अपने खतरनाक प्रोटीनों को इतनी अच्छी तरह से छिपा लेती हैं कि प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें कभी देख ही नहीं पाती। वैज्ञानिक लंबे समय से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को इन छिपे हुए संकेतों को पहचानने के लिए प्रशिक्षित करने का तरीका खोज रहे थे, विशेष रूप से उन्हें उन अद्वितीय प्रोटीन अंशों को पहचानने के लिए सिखाना जो केवल कैंसर कोशिकाओं द्वारा ही उत्पन्न किए जाते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन विशिष्ट कैंसर संकेतों को लक्षित करने वाले, दो बहुत ही अलग प्रकार के कैंसर संकेतों को खोजने और प्रशिक्षित करने के लिए एक नई विधि विकसित की है। एक संकेत KRAS नामक उत्परिवर्तित (म्यूटेटेड) जीन से आता है, जो कई कोलोरेक्टल कैंसर में कोशिका वृद्धि के लिए एक स्थायी "ऑन" स्विच के रूप में कार्य करता है। दूसरा संकेत CTAG1B नामक एक प्रोटीन से आता है, जो आमतौर पर केवल प्रजनन ऊतकों में पाया जाता है लेकिन एसोफैगल कैंसर जैसे कुछ कैंसरों में पुन: प्रकट होता है। चुनौती सही प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स (प्रतिरक्षा ग्राही) को खोजने की थी, जो इन विशिष्ट तालों के लिए उपयुक्त आणविक चाबियाँ हों, ताकि अनजाने में स्वस्थ कोशिकाओं पर हमले को ट्रिगर न किया जा सके। यह अध्ययन इस प्रक्रिया का वर्णन करता है जिसने सफलतापूर्वक इन चाबियों की पहचान की और उनका परीक्षण किया, यह दिखाते हुए कि वे सामान्य कोशिकाओं को बिना नुकसान पहुँचाए प्रयोगशाला मॉडलों में कैंसर कोशिकाओं को नष्ट कर सकती हैं।
शोधकर्ताओं ने संभावित प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स का एक विशाल पुस्तकालय (लाइब्रेरी) बनाने से शुरुआत की। उन्होंने उन स्वस्थ स्वयंसेवकों से रक्त लिया जिनमें कैंसर संकेतों को प्रदर्शित करने के लिए आवश्यक विशिष्ट आनुवंशिक टैग मौजूद थे। इन दाताओं से, उन्होंने रिसेप्टर्स के लिए आनुवंशिक निर्देशों को निकाला और उन्हें 'बैक्टीरियोफेज' नामक एक हानिरहित वायरस में डाल दिया, जो एक छोटे वितरण वाहन के रूप में कार्य करता है। इससे अरबों अलग-अलग रिसेप्टर डिजाइनों का एक विशाल संग्रह तैयार हुआ, जिनमें से प्रत्येक एक वायरस कण की सतह पर प्रदर्शित था। टीम ने इस लाइब्रेरी का उपयोग उन विशिष्ट रिसेप्टर्स की खोज के लिए किया जो कैंसर संकेतों को पकड़ सकें। उन्होंने लाइब्रेरी को KRAS म्यूटेशन और CTAG1B प्रोटीन के विशिष्ट अंशों के संपर्क में लाया, जिन्हें उनके आनुवंशिक टैग के साथ प्रस्तुत किया गया था। जिस तरह एक चुंबब लोहे के कणों को रेत के ढेर से खींच लेता है, उसी तरह कैंसर संकेतों ने उन कुछ रिसेप्टर्स को बाहर खींच लिया जो उनमें पूरी तरह फिट बैठते थे।
इस चयन प्रक्रिया के तीन दौर के बाद, शोधकर्ताओं ने सबसे आशाजनक उम्मीदवारों को अलग कर लिया। इसके बाद वे इन चयनित रिसेप्टर्स को वायरस से निकालकर मानव T कोशिकाओं में ले गए, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के प्राथमिक सैनिक हैं। इन इंजीनियर की गई T कोशिकाओं को लैब में उगाया गया और यह परीक्षण करने के लिए कि क्या वे कैंसर को पहचान और नष्ट कर सकती हैं। परिणाम स्पष्ट थे: नए रिसेप्टर्स से लैस T कोशिकाएं ट्यूमर कोशिकाओं की पहचान करने और उन्हें नष्ट करने में अत्यधिक प्रभावी साबित हुईं। जब वे KRAS सिग्नल या CTAG1B सिग्नल प्रदर्शित करने वाली कैंसर कोशिका से टकराईं, तो उन्होंने एक सटीक हमला किया, ट्यूमर कोशिका को मार दिया और अधिक प्रतिरक्षा सहायता के लिए रासायनिक संकेत छोड़े। महत्वपूर्ण रूप से, इन इंजीनियर की गई कोशिकाओं ने सामान्य कोशिकाओं को नजरअंदाज कर दिया जिनमें विशिष्ट कैंसर संकेत नहीं थे, जो प्रयोगशाला परीक्षणों में उच्च स्तर की सुरक्षा प्रदर्शित करता है।
यह देखने के लिए कि क्या यह दृष्टिकोण एक जीवित प्रणाली में काम करता है, शोधकर्ताओं ने चूहों में ट्यूमर बनाने के लिए मानव कैंसर कोशिकाएं प्रत्यारोपित कीं। फिर उन्होंने इंजीनियर की गई T कोशिकाओं से उन चूहों का उपचार किया। एसोफैगल कैंसर वाले चूहों में, इस उपचार से ट्यूमर के आकार में भारी कमी आई। सबसे प्रभावी रिसेप्टर ने अनुपचारित नियंत्रण समूहों की तुलना में ट्यूमर के औसत वजन को लगभग 80 प्रतिशत तक कम कर दिया। कोलोरेक्टल कैंसर वाले चूहों में भी उपचार सफल रहा, जहाँ सर्वश्रेष्ठ प्रदर्शन करने वाले रिसेप्टर ने ट्यूमर के वजन को लगभग 60 प्रतिशत कम कर दिया। हटाए गए ट्यूमर में हमले के लक्षण दिखाई दिए, जिसमें कैंसर कोशिकाओं की संख्या कम थी और ट्यूमर द्रव्यमान के भीतर अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाएं जमा थीं।
अध्ययन ने यह भी देखा कि शरीर में इन इंजीनियर की गई कोशिकाओं कितने समय तक रहती हैं और क्या वे स्वस्थ अंगों को नुकसान पहुँचाती हैं। उपचार के लगभग 30 दिन बाद, शोधकर्ताओं ने पाया कि मानव T कोशिकाएं अभी भी चूहों में मौजूद थीं, जो यह दर्शाता है कि यह थेरेपी तुरंत समाप्त नहीं हुई। उन्होंने रक्त और अंगों में एक विशिष्ट एंजाइम को मापकर ऊतक क्षति के संकेतों की भी जांच की, जो कोशिकाओं के घायल होने पर बाहर निकलता है। इनका स्तर कम रहा, जिससे पता चलता है कि उपचार ने लिवर या हृदय जैसे स्वस्थ ऊतकों को व्यापक नुकसान नहीं पहुँचाया। इंजीनियर कोशिकाएं ट्यूमर पर केंद्रित रहीं, जिससे पता चला कि वे कैंसर का पता लगाने और बिना किसी सहवर्ती क्षति के अपना काम करने के लिए पर्याप्त समय तक बनी रह सकती हैं।
यह कार्य प्रदर्शित करता है कि कठिन लक्ष्यों, जिनमें कोशिका के भीतर छिपे हुए संकेत भी शामिल हैं, के लिए प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स खोजने के लिए लाइब्रेरी-आधारित दृष्टिकोण का उपयोग करना संभव है। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि यह विधि दो बहुत ही अलग प्रकार के कैंसर एंटीजन के लिए काम करती है, जो इसकी लचीलेपन को सिद्ध करती है। हालांकि परिणाम उत्साहजनक हैं, फिर भी यह एक प्रीक्लिनिकल जांच है, जिसका अर्थ है कि यह मनुष्यों के बजाय कोशिकाओं और चूहों में किया गया था। ये निष्कर्ष आगे के विकास के लिए एक मजबूत आधार प्रदान करते हैं, जो सुझाव देते हैं कि यह रणनीति अंततः उन रोगियों के लिए ठोस ट्यूमर (सॉलिड ट्यूमर) के इलाज में मदद कर सकती है जिनका वर्तमान इम्यूनोथेरेपी से उपचार करना कठिन रहा है। चूहों के मॉडल में उपचार की सफलता और विषाक्तता की अनुपस्थिति, इन उपचारों को मानव उपयोग के लिए परिष्कृत करने की दिशा में एक आशाजनक मार्ग प्रदान करती है।
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