Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
Este estudio demuestra que un flujo de trabajo basado en la exhibición de fagos identificó y validó con éxito TCR altamente específicos dirigidos contra el neoantígeno KRASG12V y el antígeno de cáncer-testículo CTAG1B, los cuales, al ser diseñados en células T, suprimieron eficazmente tumores colorrectales y esofágicos en modelos de xenoinjerto con una toxicidad fuera del objetivo mínima.
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Las células cancerosas son maestras del disfraz. Para el sistema inmunológico del cuerpo, a menudo parecen tejido normal y sano, lo que les permite crecer sin control. El sistema inmunológico depende de un conjunto específico de etiquetas de identificación, llamadas antígenos de leucocitos humanos, que se asientan en la superficie de cada célula. Estas etiquetas muestran fragmentos diminutos de las proteínas dentro de la célula, actuando como una ventana que permite a las células inmunitarias echar un vistazo a lo que sucede en el interior. Si una célula está infectada o es cancerosa, muestra un conjunto diferente de fragmentos, señalando al sistema inmunológico para que ataque. Sin embargo, muchas células cancerosas esconden sus proteínas peligrosas tan bien que el sistema inmunológico nunca las ve. Los científicos han buscado durante mucho tiempo una forma de entrenar a las células inmunitarias para que reconozcan estas señales ocultas, específicamente enseñándoles a detectar los fragmentos de proteínas únicos que solo producen las células cancerosas.
Un equipo de investigadores ha desarrollado un nuevo método para encontrar y entrenar estas células inmunitarias especializadas, centrándose en dos tipos de señales de cáncer muy diferentes. Una señal proviene de un gen mutado llamado KRAS, que actúa como un interruptor de encendido permanente para el crecimiento celular en muchos cánceres colorrectales. La otra proviene de una proteína llamada CTAG1B, que normalmente se encuentra solo en tejidos reproductivos pero reaparece en ciertos cánceres como el cáncer de esófago. El desafío ha sido encontrar los receptores inmunitarios adecuados, las llaves moleculares que encajan en estos candados específicos, sin activar accidentalmente ataques contra las células sanas. Este estudio describe un proceso que identificó y probó con éxito estas llaves, demostrando que pueden destruir células cancerosas en modelos de laboratorio mientras dejan a las células normales ilesas.
Los investigadores comenzaron creando una biblioteca masiva de posibles receptores inmunitarios. Tomaron sangre de voluntarios sanos que portaban las etiquetas genéticas específicas necesarias para mostrar las señales de cáncer. De estos donantes, extrajeron las instrucciones genéticas para los receptores y las insertaron en un virus inofensivo llamado bacteriófago, que actúa como un diminuto vehículo de entrega. Esto creó una vasta colección de miles de millones de diseños de receptores diferentes, cada uno mostrado en la superficie de una partícula viral. El equipo utilizó luego esta biblioteca para cazar los receptores específicos que podían agarrar las señales de cáncer. Expusieron la biblioteca a los fragmentos de proteínas específicos de la mutación KRAS y de la proteína CTAG1B, ambos presentados en sus etiquetas genéticas. Tal como un imán atrae limaduras de hierro de un montón de arena, las señales de cáncer extrajeron los pocos receptores que encajaban perfectamente con ellas.
Tras tres rondas de este proceso de selección, los investigadores aislaron los candidatos más prometedores. Luego trasladaron estos receptores seleccionados fuera del virus y hacia células T humanas, los soldados principales del sistema inmunológico. Estas células T modificadas fueron cultivadas en el laboratorio y probadas para ver si podían reconocer y destruir el cáncer. Los resultados fueron claros: las células T equipadas con los nuevos receptores se volvieron altamente efectivas para identificar células tumorales. Cuando encontraban una célula cancerosa que mostraba la señal de KRKAS o la señal de CTAG1B, lanzaban un ataque preciso, matando a la célula tumoral y liberando señales químicas que llamaban a más apoyo inmunológico. Crucialmente, estas células modificadas ignoraron las células normales que no portaban las señales de cáncer específicas, demostrando un alto nivel de seguridad en las pruebas de laboratorio.
Para ver si este enfoque funcionaba en un sistema vivo, los investigadores implantaron células cancerosas humanas en ratones para crear tumores. Luego trataron a los ratones con las células T modificadas. En los ratones con cáncer de esófago, el tratamiento condujo a una reducción dramática en el tamaño del tumor. El receptor más efectivo redujo el peso promedio de los tumores en aproximadamente un 80 por ciento en comparación con los controles no tratados. En los ratones con cáncer colorrectal, el tratamiento también fue exitoso, reduciendo el peso del tumor con el mejor receptor con aproximadamente un 60 por ciento. Los tumores que fueron removidos mostraron signos de estar bajo ataque, con menos células cancerosas y más células inmunitarias reunidas dentro de la masa tumoral.
El estudio también observó cuánto tiempo duraban estas células modificadas en el cuerpo y si causaban daño a órganos sanos. Unos 30 días después del tratamiento, los investigadores encontraron que las células T humanas todavía estaban presentes en los ratones, lo que indica que la terapia no desapareció inmediatamente. También comprobaron si había signos de daño tisular midiendo una enzima específica en la sangre y los órganos que se filtra cuando las células se lesionan. Los niveles se mantuvieron bajos, lo que sugiere que el tratamiento no causó daños generalizados a tejidos sanos como el hígado o el corazón. Las células modificadas se mantuvieron enfocadas en el tumor, demostrando que podían localizar el cáncer y persistir el tiempo suficiente para realizar su trabajo sin causar daños colaterales.
Este trabajo demuestra que es posible utilizar un enfoque basado en bibliotecas para encontrar receptores inmunitarios para objetivos difíciles, incluyendo aquellos que están ocultos dentro de la célula. Los investigadores demostraron que este método funciona para dos tipos de antígenos de cáncer muy diferentes, probando su flexibilidad. Aunque los resultados son prometedores, el estudio sigue siendo una investigación preclínica, lo que significa que se realizó en células y ratones en lugar de en personas. Los hallazgos proporcionan una base sólida para un mayor desarrollo, sugiriendo que esta estrategia podría eventualmente ayudar a pacientes con tumores sólidos que han sido difíciles de tratar con las inmunoterapias actuales. El éxito del tratamiento en los modelos de ratones, combinado con la falta de toxicidad observada, ofrece un camino esperanzador para refinar estas terapias para el uso humano.
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