Phage display-derived TCR-T cells targeting KRASG12V and CTAG1B suppress colorectal and esophageal tumors
本研究表明，一种基于噬菌体展示的工作流程成功识别并验证了针对 KRASG12V 新抗原和 CTAG1B 癌睾抗原的高度特异性 TCR，这些 TCR 在被工程化导入 T 细胞后，能够有效抑制异种移植模型中的结直肠癌和食道肿瘤，且具有极低的脱靶毒性。
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癌细胞是伪装大师。对于人体的免疫系统而言，它们往往看起来像是正常的、健康的组织，从而使其能够不受控制地生长。免疫系统依赖于一套特定的识别标签，称为人类白细胞抗原（HLA），这些标签位于每个细胞的表面。这些标签展示了细胞内部蛋白质的微小碎片，就像一扇窗户，让免疫细胞可以窥视内部正在发生的情况。如果一个细胞被感染或发生癌变，它会展示一组不同的碎片，向免疫系统发出攻击信号。然而，许多癌细胞将这些危险的蛋白质隐藏得如此之好，以至于免疫系统根本无法察觉。科学家们长期以来一直在寻求一种方法来训练免疫细胞去识别这些隐藏的信号，特别是通过教它们识别那些只有癌细胞才会产生的独特蛋白质碎片。
一个研究小组开发了一种新方法来寻找并训练这些专门的免疫细胞，其目标是两种截然不同的癌症信号。一种信号来自一种名为KRAS的突变基因，在许多结直肠癌中，该基因充当了细胞生长的永久“开启”开关。另一种信号来自一种名为CTAG1B的蛋白质，这种蛋白质通常只存在于生殖组织中，但在食道癌等某些癌症中会重新出现。挑战在于如何找到正确的免疫受体——即能够完美契合这些特定锁具的分子钥匙——而不至于意外触发对健康细胞的攻击。这项研究描述了一个成功识别并测试这些“钥匙”的过程，证明了它们可以在实验室模型中摧毁癌细胞，同时让正常细胞毫发无伤。
研究人员首先创建了一个庞大的潜在免疫受体库。他们从携带特定遗传标签（用于展示癌症信号）的健康志愿者那里提取了血液。从这些捐赠者身上，他们提取了受体的遗传指令，并将它们插入到一种被称为噬菌体的无害病毒中，这种病毒充当了微小的递送载体。这创造了一个由数十亿个不同受体设计组成的庞大集合，每个设计都展示在病毒颗粒的表面。随后，团队利用这个库来搜寻能够抓取这些癌症信号的特定受体。他们将该库暴露于来自KRAS突变和CTGB1B蛋白质的特定蛋白质碎片（两者均由其遗传标签呈现）之下。就像磁铁从一堆沙子中吸出铁屑一样，这些癌症信号精准地拉出了那几个与之完美契合的受体。
经过三轮筛选过程后，研究人员分离出了最有潜力的候选对象。随后，他们将这些选定的受体从病毒中取出，并转入人类T细胞中——这是免疫系统的主要战士。这些经过工程化改造的T细胞在实验室中进行培养，并接受测试以观察它们是否能识别并摧毁癌症。结果非常明确：装备了新受体的T细胞在识别和摧毁肿瘤细胞方面变得极其高效。当它们遇到展示了KRAS信号或CTAG1B信号的癌细胞时，它们会发起精准攻击，杀死肿瘤细胞并释放化学信号以召唤更多的免疫支持。至关重要的是，这些经过工程化改造的细胞会忽略不携带特定癌症信号的正常细胞，这在实验室测试中展示了极高的安全性。
为了观察这种方法在生物体内的效果，研究人员将人类癌细胞植入小鼠体内以制造肿瘤。随后，他们用这些工程化T细胞对小鼠进行治疗。在患有食道癌的小鼠中，该疗法导致肿瘤体积剧烈缩小。最有效的受体使肿瘤的平均重量与未治疗的对照组相比减少了约80%。在患有结直肠癌的小鼠中，治疗同样取得了成功，表现最好的受体使肿瘤重量减少了约60%。被移除的肿瘤显示出正遭受攻击的迹象，其内部的癌细胞减少，而免疫细胞聚集增多。
研究还观察了这些工程化细胞在体内的存续时间，以及是否会对健康器官造成伤害。在治疗约30天后，研究人员发现人类T细胞仍存在于小鼠体内，这表明该疗法并不会立即消失。他们还通过测量血液和器官中细胞受损时会泄漏的一种特定酶来检查是否存在组织损伤。该酶水平保持在较低水平，表明治疗并未对肝脏或心脏等健康组织造成广泛损伤。这些工程化细胞始终专注于肿瘤，表明它们能够定位癌症，并在完成工作所需的时间内持续存在，而不会造成附带损害。
这项工作证明了使用基于库的方法来寻找包括隐藏在细胞内部的难对付靶点在内的免疫受体是可行的。研究人员展示了该方法适用于两种截然不同的癌症抗原，证明了其灵活性。虽然研究结果令人鼓舞，但该研究仍属于临床前研究，这意味着它是针对细胞和小鼠进行的，而非针对人类。这些发现为进一步开发提供了坚实的基础，表明这一策略最终可能有助于治疗目前免疫疗法难以应对的实体瘤患者。在小鼠模型中的成功表现，结合观察到的无毒性结果，为完善此类疗法以用于人类提供了充满希望的前行路径。
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