Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate

في عالم البكتيريا المجهري، غالبًا ما يعتمد البقاء على سباق تسلح مستمر ضد الأدوية المصممة لقتلها. عندما يعالج الأطباء حالات العدوى الخطيرة، فإنهم يعتمدون على مضادات حيوية قوية، ولكن يمكن للبكتيريا أن تطور دفاعات تجعل هذه العقاقير عديمة الفائدة. يتضمن اثنان من أهم الدفاعات استراتيجيتين مختلفتين: إحداهما تتضمن إنتاج إنزيم يعمل مثل مقص، حيث يقوم بتقطيع البنية الكيميائية للدواء قبل أن يتمكن من العمل، بينما تستخدم الأخرى نظام مضخة لطرد الدواء بنشاط من داخل الخلية. لسنوات، راقب العلماء انتشار هذه الدفاعات، وغالبًا ما وجدوها في أنواع مختلفة من البكتيريا أو على حاملات جينية مختلفة. وينشأ القلق عندما تظهر هذه الدفاعات المتميزة معًا، خاصة إذا كانت "تستقل" على نفس المركبة الجينية المتنقلة، مما يسمح لبكتيريا واحدة بأن تصبح مقاومة لفئات متعددة من الأدوية في آن واحد. يخلق هذا السيناريو تحديًا كبيرًا للطب الحديث، حيث يحد من الأدوات المتاحة لعلاج العدوى.

كشف باحثون في الصين مؤخرًا عن حالة محددة من هذا التقارب في سلالة من بكتيريا "الكلبسيلا الرئوية" (Klebsiella pneumoniae)، وهي سبب شائع للعدوى المكتسبة من المستشفيات. فقد عزلوا بكتيريا من مريض واكتشفوا أنها تحمل آليتين رئيسيتين للمقاومة على قطعة واحدة من المادة الجينية القابلة للانتقال. وُجد أن هذه البكتيريا، التي عُرِفت باسم السلالة 1640، تمتلك جينًا ينتج نسخة معدلة من إنزيم قطع الدواء، إلى جانب عنقود جيني يشفر مضخة لطرد الدواء. وما جعل هذا الاكتشاف لافتًا للنظر بشكل خاص هو أن هاتين الأداتين الدفاعيتين كانتا تقعان على نفس الحلقة الدائرية من الحمض النووي، المعروف باسم "البلازميد"، والتي يمكن للبكتيريا تمريرها إلى غيرها. وقد أكدت الدراسة أن هذا البلازميد يمكنه الانتقال بنجاح من سلالة "الكلبسيلا" الأصلية إلى نوع آخر من البكتيريا، وهي "الإشريكية القولونية" (Escherichia coli)، في بيئة مختبرية، ناقلاً معه قدرات المقاومة خلال هذه العملية.

قدمت السلالة نفسها، التي سُميت 1640، صورة معقدة عند اختبارها ضد مختلف المضادات الحيوية. فقد أثبتت مقاومتها لمزيج محدد من الأدوية المستخدمة لعلاج حالات العدوى الصعبة، ومع ذلك ظلت عرضة لمضادات حيوية قوية أخرى تُستخدم غالبًا كملجأ أخير. كان هذا التباين بين الجينات التي تحملها البكتيريا والسلوك الفعلي للبكتيريا محورًا رئيسيًا للتحقيق. وجد الباحثون أن البكتيريا تحمل متغيرًا محددًا من إنزيم القطع، يُعرف باسم KPC-33، وهو نسخة معدلة من إنزيم أكثر شيوعًا. وتسمح هذه التعديلات للبكتيريا بمقاومة مزيج الدواء الذي عادة ما يوقف النسخة القياسية. وفي الوقت نفسه، حملت السلالة عنقودًا جينيًا مسؤولًا عن نظام مضخة يقلل عادة من فعالية دواء يسمى "تيجيسيكلين" (tigecycline). ومع ذلك، وعلى الرغم من حملها للجينات المسؤولة عن هذه المضخة، لم تظهر البكتيريا المقاومة المتوقعة تجاه "التيجيسيكلين" في الاختبارات المختبرية.

لفهم كيفية ترتيب هذه الجينات، قام الفريق برسم الخريطة الكاملة للمخطط الجيني للبكتيريا. ووجدوا أن جين إنزيم القطع وعنقود جين المضخة يقعان جنبًا إلى جنب على بلازميد يبلغ طوله حوالي 146,193 زوجًا من القواعد. لم يكن هذا البلازميد مجرد مجموعة عشوائية من الجينات؛ بل كان له بنية محددة تسمت بالقدرة على الانتقال بين البكتيريا. وقارن الباحثون هذا البلازميد بآخرات موجودة في بكتيريا مختلفة، ووجدوا أنه بينما كان الجسم الرئيسي للبلازميد مشابهًا جدًا للحاملات الجينية المعروفة، فإن المناطق المحددة التي تحمل جينات المقاومة كانت ذات سمات فريدة. فقد كان جين إنزيم القطع محاطًا بعناصر جينية محددة تختلف عن تلك الموجودة في البلازميدات المماثلة الأخرى، بينما كان عنقود جين المضخة محفوظًا للغاية، مما يعني أنه يشبه إلى حد كبير النسخ الموجودة في بكتيريا أخرى.

اختبر الفريق بعد ذلك ما إذا كان بإمكان هذا البلازميد الانتقال بالفعل من بكتيريا إلى أخرى. قاموا بخلط السلالة الأصلية مع سلالة غير ضارة من "الإشريكية القولونية" في بيئة محكومة. وأظهرت التجربة أن البلازميد انتقل بنجاح إلى "الإشريكية القولونية" بمعدل قابل للقياس. وبمجرد حصول "الإشريكية القولونية" على جينات المضخة، لم تصبح مقاومة لـ "التيجيسيكلين". عززت هذه النتيجة الفكرة القائلة بأن مجرد امتلاك جينات المضخة لا يضمن المقاومة؛ إذ من المحتمل أن هناك عوامل أخرى داخل البكتيريا تؤثر على مدى فعالية عمل هذه المضخة.

وضع تحليل إضافي هذه السلالة ضمن عائلة محددة من البكتيريا تُعرف باسم "النمط التسلسلي 15" (sequence type 15)، وهي موجودة عالميًا ولكنها شائعة بشكل خاص في الصين. قارن الباحثون التركيب الجيني للسلالة 1640 بنحو مائة سلالة أخرى من هذه العائلة. وبينما كان الهيكل الجيني الأساسي للبكتيريا مشابهًا جدًا للسلالات الصينية الأخرى، كانت جينات المقاومة التي تحملها فريدة من نوعها. لم تحمل أي من السلالات الأخرى في المقارنة نفس المزيج الدقيق من متغير إنزيم القطع وعنقود جين المضخة. يشير هذا إلى أن السلالة اكتسبت أدوات المقاومة المحددة هذه من خلال حركة المادة الجينية بدلاً من تطويرها ببطء عبر فترة زمنية طويلة. وتخلص الدراسة إلى أنه على الرغم من أن ملف مقاومة البكتيريا كان معقدًا وغير قابل للتنبؤ به تمامًا من جيناتها وحدها، فإن وجود كلتا آليتي المقاومة الرئيسيتين على بلازميد واحد متنقل يمثل خطرًا كبيرًا. يسمح هذا الإعداد بالانتشار المحتمل لسمات مقاومة متعددة في وقت واحد، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى المراقبة المستمرة لكيفية انتقال هذه العناصر الجينية وتداخلها في المجموعات البكتيرية.