Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate
本研究报告了首次在一株携带 *bla*KPC-33 和 *tmexCD2-toprJ2* 耐药基因的中国 ST15-KL19 型肺炎克雷伯菌分离株中鉴定出可转移的多复制子质粒，这为结合了头孢他西定-阿维巴坦和虎替环耐药性的水平传播带来了显著风险。
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在细菌的微观世界中，生存往往取决于一场针对旨在杀死它们的药物的持续军备竞赛。当医生治疗严重感染时，他们依赖于强大的抗生素，但细菌可以进化出防御机制，使这些药物失效。两种最关键的防御策略涉及不同的策略：一种是产生一种像剪刀一样的酶，在药物发挥作用之前将其化学结构剪断；另一种则是使用泵系统将药物从细胞内主动排出。多年来，科学家们一直观察着这些防御机制的传播，经常发现它们存在于不同的细菌或不同的遗传载体上。当这些截然不同的防御机制同时出现时，尤其是如果它们搭乘了同一个移动遗传载体，允许单个细菌同时对多种类别的药物产生抗性，情况就会变得令人担忧。这种情况引发了关注，因为这限制了治疗感染的可选工具，从而为现代医学带来了重大挑战。
中国的研究人员最近在一种临床常见的医院获得性感染致病菌——肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）中发现了这种趋同现象的具体实例。他们从一名患者身上分离出一种细菌，并发现它携带了两种主要的抗性机制，且这两者位于同一段可转移的遗传物质上。该细菌被鉴定为 1640 株，研究发现它拥有一种能产生改良版药物切割酶的基因，以及一个编码药物排出泵的基因簇。使这一发现尤为显著的是，这两种抗性工具都位于同一个被称为质粒的环状 DNA 上，这种质粒可以由该细菌传递给其他细菌。研究证实，在实验室环境下，该质粒可以成功地从原始的克雷伯菌株跳转到另一种细菌——大肠杆菌（Escherichia coli），并在过程中转移了抗性能力。
该菌株本身被命名为 1640，在接受各种抗生素测试时呈现出复杂的特征。它对一种用于治疗难治性感染的特定联合用药表现出耐药性，但对其他常作为最后手段使用的强效抗生素仍保持敏感。这种细菌所携带的基因与其表现出的实际行为之间的不匹配是调查的关键焦点。研究人员发现，该细菌携带了一种特定的切割酶变体，称为 KPC-33，它是更常见的一种酶的改良版本。这种改良使得细菌能够抵抗通常能阻断标准版本酶的那种联合用药。同时，该菌株携带了一个负责泵系统的基因簇，该系统通常会降低一种名为替格隆（tigecycline）的药物的有效性。然而，尽管携带了该泵的基因，该细菌在实验室测试中并未表现出预期的替格隆耐药性。
为了了解这些基因是如何排列的，团队绘制了该细菌的完整遗传蓝图。他们发现，切割酶基因和泵基因簇并排位于一个长度约为 146,193 个碱基对的质粒上。这个质粒不仅仅是基因的随机集合，它具有一种允许其在细菌间移动的特定结构。研究人员将该质粒与在不同细菌中发现的其他质粒进行了对比，发现虽然质粒的主体部分与已知的遗传载体非常相似，但持有抗性基因的特定区域具有独特的特征。切割酶基因被特定的遗传元件包围，这些元件与在其他类似质粒中发现的元件有所不同，而泵基因簇则是高度保守的，这意味着它看起来与在其他细菌中发现的版本非常相似。
团队随后测试了该质粒是否真的能从一种细菌移动到另一种细菌。他们在受控环境中将原始菌株与一种无害的大肠杆菌菌株混合。实验表明，该质粒以可测量的速率成功转移到了大肠杆菌中。一旦大肠杆菌接收了该质粒，它就对原始菌株所抵抗的那种联合用药产生了耐药性。然而，即使在接收了泵基因后，大肠杆菌也没有产生替格隆耐药性。这一结果强化了这样一个观点：仅仅拥有泵基因并不保证产生耐药性；细菌内部的其他因素可能会影响该泵是否能有效工作。
进一步的分析将该菌株归入了一个被称为序列类型 15（sequence type 15）的特定细菌家族，该家族在全球范围内都有分布，但在中国尤为常见。研究人员将 1640 菌株的遗传组成与该家族的近一百个其他菌株进行了比较。虽然该细菌的核心遗传结构与其他中国菌株非常相似，但它携带的抗性基因却是独特的。在对比的所有菌株中，没有一个菌株携带完全相同的切割酶变体和泵基因簇组合。这表明该菌株是通过遗传物质的移动获得了这些特定的抗性工具，而非通过长期的缓慢进化。研究结论指出，尽管该细菌的抗性特征很复杂，且不能仅凭其基因进行完全预测，但两种主要抗性机制同时存在于单个移动质粒上的现象代表了一种重大风险。这种设置使得多种抗性特征同时传播成为可能，凸显了持续监测这些遗传元件如何移动及结合的必要性。
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