Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate

No mundo microscópico das bactérias, a sobrevivência muitas vezes depende de uma constante corrida armamentista contra os medicamentos projetados para matá-las. Quando os médicos tratam infecções graves, eles dependem de antibióticos poderosos, mas as bactérias podem evoluir defesas que tornam esses fármacos inúteis. Duas das defesas mais críticas envolvem estratégias diferentes: uma envolve a produção de uma enzima que atua como um par de tesouras, cortando a estrutura química de um fármaco antes que ele possa funcionar, enquanto a outra utiliza um sistema de bomba para ejetar ativamente o fármaco de dentro da célula. Durante anos, cientistas observaram essas defesas se espalharem, frequentemente encontrando-as em diferentes bactérias ou em diferentes portadores genéticos. A preocupação surge quando essas defesas distintas aparecem juntas, especialmente se elas pegarem uma carona no mesmo veículo genético móvel, permitindo que uma única bactéria se torne resistente a múltiplas classes de fármacos ao mesmo tempo. Esse cenário cria um desafio significativo para a medicina moderna, pois limita as ferramentas disponíveis para tratar infecções.

Pesquisadores na China descobriram recentemente um caso específico desta convergência em uma cepa de Klebsiella pneumoniae, uma causa comum de infecções hospitalares. Eles isolaram uma bactéria de um paciente e descobriram que ela carregava dois grandes mecanismos de resistência em um único pedaço de material genético transferível. Esta bactéria, identificada como a cepa 1640, foi encontrada possuindo um gene que produz uma versão modificada de uma enzima de corte de fármacos, juntamente com um grupo de genes que codifica uma bomba de ejeção de fármacos. O que tornou esta descoberta particularmente notável foi que ambas as ferramentas de resistência estavam localizadas no mesmo anel circular de DNA, conhecido como plasmídeo, que a bactéria poderia passar para outras. O estudo confirmou que este plasmídeo poderia saltar com sucesso da Klebsiella original para um tipo diferente de bactéria, Escherichia coli, em um ambiente de laboratório, transferindo as capacidades de resistência no processo.

A própria cepa, designada como 1640, apresentou um quadro complexo quando testada contra vários antibióticos. Ela provou ser resistente a uma combinação específica de fármacos usada para tratar infecções difíceis, mas permaneceu vulnerável a outros antibióticos poderosos que são frequentemente usados como último recurso. Essa discrepância entre os genes que as bactérias carregavam e o comportamento real das bactérias foi um foco fundamental da investigação. Os pesquisadores descobriram que a bactéria carregava uma variante específica da enzima de corte, conhecida como KPC-33, que é uma versão modificada de uma enzima mais comum. Essa modificação permite que a bactéria resista à combinação de fármacos que normalmente interromperia a versão padrão. Ao mesmo tempo, a cepa carregava um grupo de genes responsável por um sistema de bomba que tipicamente reduz a eficácia de um fármaco chamado tigeciclina. No entanto, apesar de carregar os genes para esta bomba, a bactéria não apresentou a resistência esperada à tigeciclina nos testes de laboratório.

Para entender como esses genes estavam organizados, a equipe mapeou todo o projeto genético da bactéria. Eles descobriram que o gene da enzima de corte e o grupo de genes da bomba estavam posicionados lado a lado em um plasmídeo que tinha aproximadamente 146.193 pares de bases de comprimento. Este plasmídeo não era apenas uma coleção aleatória de genes; possuía uma estrutura específica que permitia seu movimento entre bactérias. Os pesquisadores compararam este plasmídeo com outros encontrados em diferentes bactérias e descobriram que, embora o corpo principal do plasmídeo fosse muito semelhante a portadores genéticos conhecidos, as regiões específicas que detinham os genes de resistência possuíam características únicas. O gene da enzima de corte era cercado por elementos genéticos específicos que diferiam daqueles encontrados em outros plasmídeos semelhantes, enquanto o grupo de genes da bomba era altamente conservado, o que significa que se parecia muito com versões encontradas em outras bactérias.

A equipe então testou se este plasmídeo poderia realmente se mover de uma bactéria para outra. Eles misturaram a cepa original com uma cepa inofensiva de E. coli em um ambiente controlado. O experimento mostrou que o plasmídeo foi transferido com sucesso para a E. coli a uma taxa mensurável. Uma vez que a E. coli recebeu o plasmídeo, ela tornou-se resistente à mesma combinação de fármacos que a cepa original resistia. No entanto, mesmo após receber os genes da bomba, a E. coli não se tornou resistente à tigeciclina. Este resultado reforçou a ideia de que simplesmente possuir os genes da bomba não garante a resistência; outros fatores dentro da bactéria provavelmente influenciam se a bomba funciona de forma eficaz.

Análises posteriores colocaram esta cepa dentro de uma família específica de bactérias conhecida como tipo de sequência 15, que é encontrada globalmente, mas é particularmente comum na China. Os pesquisadores compararam a composição genética da cepa 1640 com quase cem outras cepas desta família. Embora a estrutura genética central da bactéria fosse muito semelhante a outras cepas chinesas, os genes de resistência que ela carregava eram únicos. Nenhuma das outras cepas na comparação carregava a exata mesma combinação da variante da enzima de corte e do grupo de genes da bomba. Isso sugere que a cepa adquiriu essas ferramentas de resistência específicas através do movimento de material genético, em vez de tê-las evoluído lentamente ao longo de um longo período. O estudo conclui que, embora o perfil de resistência da bactéria fosse complexo e não totalmente previsível apenas por seus genes, a presença de ambos os principais mecanismos de resistência em um único plasmídeo móvel representa um risco significativo. Esta configuração permite o potencial de disseminação de múltiplos traços de resistência simultaneamente, destacando a necessidade de monitoramento contínuo de como esses elementos genéticos se movem e se combinam nas populações bacterianas.