Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate

In der mikroskopischen Welt der Bakterien hängt das Überleben oft von einem ständigen Wettrüsten gegen die Medikamente ab, die dazu bestimmt sind, sie zu töten. Wenn Ärzte schwere Infektionen behandeln, verlassen sie sich auf starke Antibiotika, aber Bakterien können Abwehrmechanismen entwickeln, die diese Medikamente nutzlos machen. Zwei der kritischsten Abwehrmechanismen beinhalten unterschiedliche Strategien: Einer besteht in der Produktion eines Enzyms, das wie eine Schere wirkt und die chemische Struktur eines Wirkstoffs zerschneidet, bevor er wirken kann, während der andere ein Pumpensystem nutzt, um den Wirkstoff aktiv aus der Zelle auszustoßen. Jahrelang haben Wissenschaftler beobachtet, wie sich diese Abwehrmechanismen verbreiten, wobei sie diese oft in unterschiedlichen Bakterien oder auf verschiedenen genetischen Trägern fanden. Die Besorgnis entsteht, wenn diese unterschiedlichen Abwehrmechanismen gemeinsam auftreten, insbesondere wenn sie auf demselben mobilen genetischen Fahrzeug mitreisen, was einem einzelnen Bakterium ermöglicht, gleichzeitig gegen mehrere Klassen von Arzneimitteln resistent zu sein. Dieses Szenario stellt eine erhebliche Herausforderung für die moderne Medizin dar, da es die verfügbaren Werkzeuge zur Behandlung von Infektionen einschränkt.

Forscher in China haben kürzlich einen spezifischen Fall dieser Konvergenz in einem Stamm von Klebsiella pneumoniae aufgedeckt, einer häufigen Ursache für im Krankenhaus erworbene Infektionen. Sie isolierten ein Bakterium von einem Patienten und entdeckten, dass es zwei große Resistenzmechanismen auf einem einzigen, übertragbaren Stück genetischen Materials trug. Dieses Bakterium, identifiziert als Stamm 1640, besaß ein Gen, das eine modifizierte Version eines Wirkstoff-schneidenden Enzyms produziert, zusammen mit einem Gencluster, das ein Wirkstoff-ausstoßende Pumpe kodiert. Was diese Entdeckung besonders bemerkenswert machte, war, dass beide dieser Resistenzwerkzeuge auf demselben kreisförmigen DNA-Ring, bekannt als Plasmid, lokalisiert waren, den das Bakterium an andere weitergeben konnte. Die Studie bestätigte, dass dieses Plasmid in einem Laborumfeld erfolgreich von dem ursprünglichen Klebsiella-Stamm auf einen anderen Typ von Bakterien, Escherichia coli, überspringen konnte, wobei es die Resistenzfähigkeiten im Prozess übertrug.

Der Stamm selbst, bezeichnet als 1640, präsentierte ein komplexes Bild, als er gegen verschiedene Antibiotika getestet wurde. Er erwies sich als resistent gegen eine spezifische Kombination aus Medikamenten, die zur Behandlung schwieriger Infektionen eingesetzt werden, blieb jedoch anfällig für andere starke Antibiotika, die oft als letzte Instanz verwendet werden. Diese Diskrepanz zwischen den Genen, die die Bakterien trugen, und dem tatsächlichen Verhalten der Bakterien war ein zentraler Fokus der Untersuchung. Die Forscher fanden heraus, dass das Bakterium eine spezifische Variante des schneidenden Enzyms trug, bekannt als KPC-33, welches eine modifizierte Version eines häufigeren Enzyms ist. Diese Modifikation ermöglicht es den Bakterien, gegen die Medikamentenkombination resistent zu sein, die die Standardversion normalerweise stoppt. Gleichzeitig trug der Stamm einen Gencluster, der für ein Pumpsystem verantwortlich ist, das typischerweise die Wirksamkeit eines Medikaments namens Tigecyclin reduziert. Trotz der Tatsache, dass das Bakterium die Gene für diese Pumpe trug, zeigte es in den Labortests jedoch nicht die erwartete Resistenz gegen Tigecyclin.

Um zu verstehen, wie diese Gene angeordnet waren, erstellte das Team den gesamten genetischen Bauplan des Bakteriums. Sie fanden heraus, dass das Gen des schneidenden Enzyms und der Gencluster der Pumpe nebeneinander auf einem Plasmid saßen, das etwa 146.193 Basenpaare lang war. Dieses Plasmid war nicht nur eine zufällige Sammlung von Genen; es hatte eine spezifische Struktur, die es ermöglichte, sich zwischen Bakterien zu bewegen. Die Forscher verglichen dieses Plasmid mit anderen, die in verschiedenen Bakterien gefunden wurden, und stellten fest, dass der Hauptteil des Plasmids sehr ähnlich zu bekannten genetischen Trägern war, während die spezifischen Regionen, die die Resistenzgene halten, einzigartige Merkmale aufwiesen. Das Gen des schneidenden Enzyms war von spezifischen genetischen Elementen umgeben, die sich von denen in anderen ähnlichen Plasmiden unterschieden, während der Gencluster der Pumpe hochkonserviert war, was bedeutet, dass er dem sehr ähnlich aussah wie Versionen, die in anderen Bakterien gefunden werden.

Das Team testete dann, ob dieses Plasmid tatsächlich von einem Bakterium zu einem anderen wandern konnte. Sie mischten den ursprünglichen Stamm mit einem harmlosen Stamm von E. coli in einer kontrollierten Umgebung. Das Experiment zeigte, dass das Plasmid erfolgreich mit einer messbaren Rate von dem ursprünglichen Stamm auf das E. coli übertragen wurde. Sobald das E. coli das Plasmid erhalten hatte, wurde es resistent gegen dieselbe Medikamentenkombination, gegen die der ursprüngliche Stamm resistent war. Selbst nachdem es jedoch die Pumpengene erhalten hatte, wurde das E. coli nicht resistent gegen Tigecyclin. Dieses Ergebnis verstärkte die Vorstellung, dass der bloße Besitz der Pumpengene nicht die Resistenz garantiert; andere Faktoren innerhalb des Bakteriums beeinflussen wahrscheinlich, ob die Pumpe effektiv arbeitet.

Weitere Analysen ordneten diesen Stamm in eine spezifische Familie von Bakterien ein, die als Sequenztyp 15 bekannt ist, welche weltweit vorkommt, aber besonders häufig in China zu finden ist. Die Forscher verglichen die genetische Zusammensetzung des Stammes 1640 mit fast hundert anderen Stämmen aus dieser Familie. Während die genetische Kernstruktur des Bakteriums der anderen chinesischen Stämme sehr ähnlich war, waren die von ihm getragenen Resistenzgene einzigartig. Keiner der anderen untersuchten Stämme trug exakt dieselbe Kombination aus der Variante des schneidenden Enzyms und dem Gencluster der Pumpe. Dies deutet darauf hin, dass der Stamm diese spezifischen Resistenzwerkzeuge durch die Bewegung genetischen Materials erworben hat, anstatt sie über einen langen Zeitraum langsam entwickelt zu haben. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass, obwohl das Resistenzprofil des Bakteriums komplex und nicht allein aus seinen Genen vorhersagbar war, das Vorhandensein beider großen Resistenzmechanismen auf einem einzigen, mobilen Plasmid ein erhebliches Risiko darstellt. Dieser Aufbau ermöglicht das Potenzial für die gleichzeitige Verbreitung mehrerer Resistenzmerkmale, was die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung dessen unterstreicht, wie sich diese genetischen Elemente bewegen und kombinieren.