Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate

미생물의 세계에서 박테리아의 생존은 종종 자신들을 죽이기 위해 설계된 약물에 맞선 끊임 없는 군비 경쟁에 달려 있습니다. 의사들이 심각한 감염을 치료할 때 강력한 항생제에 의존하지만, 박테리아는 이러한 약물을 무용지물로 만드는 방어 기제를 진화시킬 수 있습니다. 가장 중요한 두 가지 방어 전략은 서로 다른 방식을 포함하는데, 하나는 약물이 작용하기 전에 그 화학적 구조를 잘라내는 가위 역할을 하는 효소를 생성하는 것이며, 다른 하나는 약물을 세포 밖으로 능동적으로 배출하는 펌프 시스템을 사용하는 것입니다. 수년 동안 과학자들은 이러한 방어 기제들이 퍼져나가는 것을 지켜봐 왔으며, 종종 이들이 서로 다른 박테리아나 서로 다른 유전적 운반체에서 발견되는 것을 확인했습니다. 우려가 발생하는 지점은 이러한 별개의 방어 기제들이 함께 나타날 때이며, 특히 이들이 동일한 이동성 유전적 탈것에 올라타서 단일 박테리아가 한 번에 여러 계열의 약물에 내성을 갖게 될 경우입니다. 이 시나리오는 감염 치료를 위해 사용할 수 있는 도구를 제한한다는 점에서 현대 의학에 중대한 과제를 안겨줍니다.

최근 중국의 연구진은 병원 내 감염의 흔한 원인균인 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) 균주에서 이러한 수렴의 구체적인 사례를 밝혀냈습니다. 연구진은 환자로부터 박테리아를 분리하였고, 이것이 하나의 전이 가능한 유전 물질 위에 두 가지 주요 내성 기제를 보유하고 있음을 발견했습니다. 1640 균주로 식별된 이 박테리아는 변형된 약물 절단 효소를 생성하는 유전자와 약물 배출 펌프를 인코딩하는 유전자 클러스터를 모두 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 이 발견이 특히 주목할 만한 이유는 이 두 가지 내성 도구가 박테리아가 다른 개체로 전달할 수 있는 '플라스미드'라고 불리는 동일한 원형 DNA 고리 위에 위치해 있었기 때문입니다. 연구는 이 플라스미드가 실험실 환경에서 원래의 클레브시엘라 균주에서 다른 종류의 박테리아인 대장균(Escherichia coli)으로 성공적으로 이동하여 내성 능력을 전달할 수 있음을 확인했습니다.

이 균주는 다양한 항생제에 대해 테스트했을 때 복잡한 양상을 보였습니다. 이 균주는 까다로운 감염을 치료하는 데 사용되는 특정 조합 약물에는 내성을 보였으나, 종종 최후의 수단으로 사용되는 다른 강력한 항생제들에는 여전히 취약한 상태였습니다. 박테리아가 보유한 유전자와 실제 박테리아의 행동 사이의 이러한 불일치는 조사의 핵심 초점이었습니다. 연구진은 이 박테리아가 더 흔한 효소의 변형 버전인 KPC-33이라 알려진 특정 변이 절단 효소를 보유하고 있음을 발견했습니다. 이 변이는 박테리아가 표준 버전의 약물을 차단하는 조합에 저항할 수 있게 합니다. 동시에, 이 균주는 일반적으로 티게사이클린(tigecycline)의 효과를 감소시키는 펌프 시스템을 담당하는 유전자 클러스터를 보유하고 있었습니다. 그러나 이 펌프 유전자를 가지고 있음에도 불구하고, 이 박테리아는 실험실 테스트에서 티게사이클린에 대한 예상된 내성을 보이지 않았습니다.

이 유전자들이 어떻게 배열되어 있는지 이해하기 위해 연구팀은 박테리아의 전체 유전 청사진을 지도화했습니다. 그들은 절단 효소 유전자와 펌프 유전자 클러스터가 약 146,193 염기쌍 길이의 플라스미드 상에 나란히 위치하고 있음을 발견했습니다. 이 플라스미드는 단순히 무작위로 모인 유전자의 집합이 아니라, 박테리아 사이를 이동할 수 있는 특정한 구조를 가지고 있었습니다. 연구진은 이 플라스미드를 다른 박테리아에서 발견되는 것들과 비교하였으며, 플라스미드의 본체는 알려진 유전적 운반체와 매우 유사하지만, 내성 유전자를 보유한 특정 영역은 독특한 특징을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 절단 효소 유전자는 다른 유사한 플라스미드에서 발견되는 것과는 다른 특정 유전적 요소들에 둘러싸여 있었던 반면, 펌프 유전자 클러스터는 매우 잘 보존되어 있어 다른 박테리아에서 발견되는 버전과 매우 흡사했습니다.

연구팀은 이 플라스미드가 실제로 한 박테리아에서 다른 박테리아로 이동할 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 통제된 환경에서 원래의 균주와 해롭지 않은 대장균 균주를 혼합했습니다. 실험 결과, 이 플라스미드는 측정 가능한 속도로 대장균으로 성공적으로 전이되었습니다. 일단 대장균이 플라스미드를 받게 되자, 원래의 균주가 저항했던 것과 동일한 조합 약물에 내성을 갖게 되었습니다. 그러나 펌프 유전자를 받은 후에도 대장균은 티게사이클린에 내성을 보이지 않았습니다. 이 결과는 단순히 펌프 유전자를 가지고 있는 것만으로는 내성이 보장되지 않으며, 펌프가 효과적으로 작동하는지 여부에는 박테리아 내부의 다른 요인들이 영향을 미칠 수 있다는 생각을 뒷받침했습니다.

추가 분석을 통해 이 균주를 전 세계적으로 발견되며 특히 중국에서 흔히 나타나는 시퀀스 유형 15(sequence type 15)라는 특정 박테리아 가계 내에 배치했습니다. 연구진은 1640 균주의 유전적 구성을 이 가계에 속한 거의 100개의 다른 균주와 비교했습니다. 이 균주의 핵심 유전 구조는 다른 중국 균주들과 매우 유사했지만, 이들이 가진 내성 유전자는 독특했습니다. 비교 대상이었던 다른 균주 중 어느 것도 정확히 동일한 조합의 절단 효소 변이와 펌프 유전자 클러스터를 보유하고 있지 않았습니다. 이는 이 균주가 오랜 기간 서서히 진화하여 이러한 특정 내성 도구들을 얻었다기보다, 유전 물질의 이동을 통해 이를 획득했음을 시사합니다. 연구는 이 박테리아의 내성 프로필이 복잡하며 유전자만으로 완전히 예측할 수 없지만, 두 가지 주요 내성 기제가 단일한 이동성 플라스미드 상에 존재한다는 점이 상당한 위험을 나타낸다고 결론지었습니다. 이러한 설정은 여러 내성 형질이 동시에 확산될 가능성을 허용하므로, 이러한 유전적 요소들이 박테리아 집단 내에서 어떻게 이동하고 결합하는지에 대한 지속적인 모니터링이 필요함을 강조합니다.