Co-carriage of bla KPC-33 and tmexCD2-toprJ2 on a Transferable Plasmid in an ST15-KL19 Klebsiella pneumoniae Isolate

In de microscopische wereld van bacteriën hangt overleving vaak af van een voortdurende wapenwedloop tegen de medicijnen die hen proberen te doden. Wanneer artsen ernstige infecties behandelen, vertrouwen ze op krachtige antibiotica, maar bacteriën kunnen verdedigingen ontwikkelen die deze medicijnen nutteloos maken. Twee van de meest cruciale verdedigingen omvatten verschillende strategieën: de ene houdt in dat er een enzym wordt geproduceerd dat werkt als een schaar, dat de chemische structuur van een medicijn doorknipt voordat het kan werken, terwijl de andere een pompsysteem gebruikt om het medicijn actief uit de cel te pompen. Jarenlang hebben wetenschappers deze verdedigingen zien verspreiden, waarbij ze deze vaak in verschillende bacteriën of op verschillende genetische dragers vonden. De bezorgdheid ontstaat wanneer deze verschillende verdedigingen samen verschijnen, vooral als ze een lift nemen op hetzelfde mobiele genetische voertuig, waardoor een enkele bacterie tegelijkertijd resistent kan worden tegen meerdere klassen medicijnen. Dit scenario creëert een aanzienlijke uitdaging voor de moderne geneeskunde, omdat het de beschikbare middelen voor de behandeling van infecties beperkt.

Onderzoekers in China hebben onlangs een specifiek geval van deze convergentie ontdekt in een stam van Klebsiella pneumoniae, een veelvoorkomende oorzaak van ziekenhuisopgelopen infecties. Ze isoleerden een bacterie uit een patiënt en ontdekten dat deze twee belangrijke resistentiemechanismen droeg op één enkel, overdraagbaar stuk genetisch materiaal. Deze bacterie, geïdentificeerd als stam 1640, bleek een gen te bezitten dat een gemodificeerde versie van een medicijn-snijdend enzym produceert, naast een gencluster dat een medicijn-uitpompend systeem codeert. Wat deze ontdekking bijzonder opmerkelijk maakte, was dat beide resistentietools zich op dezelfde circulaire ring van DNA bevonden, een plasmide genoemd, die de bacterie aan anderen kon doorgeven. De studie bevestigde dat deze plasmide in een laboratoriumsetting succesvol van de oorspronkelijke Klebsiella-stam naar een ander type bacterie, Escherichia coli, kon springen, waarbij de resistentiecapaciteiten in het proces werden overgedragen.

De stam zelf, aangeduid als 1640, presenteerde een complex beeld bij testen tegen verschillende antibiotica. Het bleek resistent tegen een specifieke combinatie van medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van moeilijke infecties, maar bleef kwetsbaar voor andere krachtige antibiotica die vaak als laatste redmiddel worden gebruikt. Deze mismatch tussen de genen die de bacterie droeg en het werkelijke gedrag van de bacterie was een kernpunt van het onderzoek. De onderzoekers ontdekten dat de bacterie een specifieke variant van het snij-enzym droeg, bekend als KPC-33, wat een gemodificeerde versie is van een gebruikelijker enzym. Deze modificatie stelt de bacteriën in staat om resistent te zijn tegen de combinatie van medicijnen die normaal gesproken de standaardversie stoppen. Tegelijkertijd droeg de stam een gencluster dat verantwoordelijk is voor een pompsysteem dat doorgaans de effectiviteit van een medicijn genaamd tigecycline vermindert. Ondanks het feit dat de bacterie de genen voor deze pomp droeg, vertoonde de bacterie in de laboratoriumtests echter geen verwachte resistentie tegen tigecycline.

Om te begrijpen hoe deze genen waren gerangschikt, bracht het team de volledige genetische blauwdruk van de bacterie in kaart. Ze vonden dat het gen voor het snij-enzym en het gencluster voor de pomp zich naast elkaar bevonden op een plasmide die ongeveer 146.193 basenparen lang was. Deze plasmide was niet slechts een willekeurige verzameling genen; het had een specifieke structuur die het mogelijk maakte om tussen bacteriën te bewegen. De onderzoekers vergeleken deze plasmide met andere die in verschillende bacteriën worden gevonden en ontdekten dat hoewel het hoofdlichaam van de plasmide zeer vergelijkbaar was met bekende genetische dragers, de specifieke regio's die de resistentiegenen bevatten unieke kenmerken hadden. Het gen voor het snij-enzym werd omringd door specifieke genetische elementen die verschilden van die in andere soortgelijke plasmiden, terwijl het gencluster voor de pomp sterk geconserveerd was, wat betekent dat het er zeer veel uitzag als versies die in andere bacteriën worden gevonden.

Het team testte vervolgens of deze plasmide daadwerkelijk van de ene bacterie naar de andere kon bewegen. Ze mengden de oorspronkelijke stam met een onschadelijke stam van E. coli in een gecontroleerde omgeving. Het experiment toonde aan dat de plasmide succesvol naar de E. coli werd overgedragen tegen een meetbare snelheid. Zodra de E. coli de plasmide ontving, werd deze resistent tegen dezelfde combinatie van medicijnen waar de oorspronkelijke stam resistent tegen was. Echter, zelfs na het ontvangen van de pompgenen, werd de E. coli niet resistent tegen tigecycline. Dit resultaat versterkte het idee dat het louter bezitten van de pompgenen niet garandeert dat er resistentie optreedt; andere factoren binnen de bacterie beïnvloeden waarschijnlijk of de pomp effectief werkt.

Verdere analyse plaatste deze stam binnen een specifieke familie van bacteriën bekend als sequentietype 15, die wereldwijd voorkomt maar bijzonder algemeen is in China. De onderzoekers vergeleken de genetische samenstelling van stam 1640 met bijna honderd andere stammen uit deze familie. Hoewel de kern-genetische structuur van de bacterie zeer vergelijkbaar was met andere Chinese stammen, waren de resistentiegenen die zij droeg uniek. Geen van de andere stammen in de vergelijking droeg exact dezelfde combinatie van de variant van het snij-enzym en het pompgencluster. Dit suggereert dat de stam deze specifieke resistentietools heeft verkregen via de beweging van genetisch materiaal in plaats van door ze langzaam te laten evolueren over een lange periode. De studie concludeert dat hoewel het resistentieprofiel van de bacterie complex en niet volledig voorspelbaar was vanuit haar genen alleen, de aanwezigheid van beide belangrijke resistentiemechanismen op een enkele, mobiele plasmide een aanzienlijk risico vormt. Deze opzet maakt de potentiële verspreiding van meerdere resistentiekenmerken tegelijkertijd mogelijk, wat benadrukt dat voortdurende monitoring van hoe deze genetische elementen bewegen en combineren in bacteriële populaties noodzakelijk is.