Worldwide comparison of Salmonella Enteritidis genomes with and without the gyrA codon substitution D87Y

Die Lebensmittelsicherheit beruht auf einer ständigen, stillen Wachsamkeit gegenüber Bakterien, die Menschen krank machen können. Einer der häufigsten Übeltäter ist ein Bakterium namens Salmonella, speziell ein Typ, der als Enteritidis bekannt ist und häufig Geflügel und Eier kontaminiert. Seit Jahrzehnten behandeln Ärzte schwere Infektionen mit einer starken Klasse von Antibiotika namens Fluorchinolone, wobei Ciprofloxacin die primäre Wahl ist. Doch Bakterien sind klug und anpassungsfähig; sie können ihre interne Maschinerie verändern, um gegen diese Medikamente resistent zu werden. Eine spezifische Veränderung betrifft ein winziges Protein namens GyrA, das wie ein molekularer Motor für die DNA der Bakterien fungiert. Wenn dieses Protein an einer bestimmten Stelle mutiert, werden die Bakterien viel schwerer mit Ciprofloxacin zu bekämpfen. Diese Resistenz stellt eine ernste Gefahr für die öffentliche Gesundheit dar, da sie weniger Optionen für die Behandlung von Infektionen lässt.

In den letzten Jahren bemerkten Gesundheitsbehörden in den Vereinigten Staaten einen besorgniserregenden Trend: einen starken Anstieg von Salmonella-Enteritidis-Stämmen, die gegen Ciprofloxacin resistent geworden waren. Diese resistenten Bakterien waren keine bloßen Zufälle; sie schienen einer sehr spezifischen Familienlinie zu gehören, die durch eine einzigartige genetische Signatur identifiziert wurde. Die Frage für Wissenschaftler war, ob dies ein lokales amerikanisches Problem oder ein globales Problem war. Wenn die Resistenz weltweit verbreitet wäre, würde dies auf einen universellen Vorteil hindeuten, der es diesen Bakterien ermöglichte, überall zu gedeihen. Wenn sie auf die Vereinigten Staaten isoliert wäre, könnte dies auf lokale Bedingungen hindeuten, wie etwa landwirtschaftliche Praktiken oder spezifische Umweltfaktoren, die die Veränderung vorantreiben. Um dies zu beantworten, setzten sich Forscher daran, die genetischen Blaupausen von Tausenden dieser Bakterien aus der ganzen Welt zu vergleichen.

Ein Team von Wissenschaftlern des US-Landwirtschaftsministeriums (USDA) und der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sammelte eine massive Sammlung genetischer Daten. Sie analysierten fast 80.000 Genome von Salmonella-Enteritidis, eine Zahl, die sowohl vollständige genetische Karten als auch Teilentwürfe umfasst, die von menschlichen Patienten, Hühnern und anderen Quellen aus Dutzenden von Ländern gesammelt wurden. Sie sortierten diese Bakterien in Gruppen ein, basierend auf drei Dingen: wo sie gefunden wurden, ob sie die spezifische Mutation trugen, die die Arzneimittelresistenz verursacht, und ob sie zu der spezifischen amerikanischen Familienlinie gehörten, die Besorgnis erregt hatte. Durch den Vergleich dieser Gruppen konnten die Forscher sehen, ob die resistenten Bakterien aus den Vereinigten Staaten genetisch einzigartig waren oder ob sie genau wie resistente Bakterien, die anderswo gefunden wurden, aussah.

Die Daten zeigten einen markanten Unterschied zwischen den Vereinigten Staaten und dem Rest der Welt. In den Vereinigten Staaten waren die resistenten Bakterien überwiegend Teil dieser spezifischen Familienlinie, und ihre Zahlen waren in den letzten Jahren rasant gewachsen. Im Gegensatz dazu gab es zwar auch in anderen Ländern einige resistente Bakterien, aber sie zeigten nicht denselben massiven Anstieg innerhalb dieser spezifischen Familienlinie. Die resistenten Stämme, die in Europa, Asien und Südamerika gefunden wurden, gehörten vielen verschiedenen genetischen Familien an und folgten nicht demselben Muster der Dominanz, das in den Vereinigten Staaten zu beobachten war. Dies deutet darauf an, dass die Explosion resistenter Bakterien in den USA nicht einfach das Ergebnis davon ist, dass Bakterien überall auf der Welt resistent gegen Medikamente werden, sondern vielmehr ein Phänomen ist, das durch spezifische Umstände in den Vereinigten Staaten angetrieben wird.

Um zu verstehen, warum diese spezifische Familienlinie in den USA die Oberhand gewann, blickten die Forscher tiefer in den genetischen Inhalt der Bakterien. Sie untersuchten, ob die resistenten Bakterien unterschiedliche Gene trugen, wie etwa solche, die sich auf kleinen, mobilen DNA-Ringen, sogenannten Plasmiden, befinden, welche oft Resistenzmerkmale tragen. Sie schauten sich auch virale Elemente an, bekannt als Prophagen, bei denen es sich um Bruchstücke alter Viren handelt, die sich in der bakteriellen DNA verstecken und den Bakterien manchmal neue Fähigkeiten verleihen können. Die Analyse zeigte, dass die Plasmide, die in den US-resistenten Bakterien gefunden wurden, den Plasmiden aus resistenten Bakterien aus anderen Ländern sehr ähnlich waren. Dieser Befund widerlegte die Idee, dass ein einzigartiges, superresistentes Plasmid das geheime Werkzeug war, das den US-Ausbruch vorantrieb.

Die Forscher fanden jedoch einige Unterschiede in den viralen Elementen, die in der DNA verborgen sind. Die spezifische Familienlinie der Bakterien aus den Vereinigten Staaten trug einen distinkten Satz dieser viralen Regionen, die sich von den viralen Regionen unterschieden, die in resistenten Bakterien aus anderen Ländern gefunden wurden. Die gesamte genetische Zusammensetzung der Bakterien war jedoch überraschend ähnlich. Die resistenten Bakterien aus den USA unterschieden sich in Bezug auf die von ihnen getragenen Gene nicht grundlegend von ihren nicht-resistenten Verwandten, noch unterschieden sie sich drastisch von den resistenten Bakterien, die in anderen Ländern gefunden wurden, abgesehen von jenen spezifischen viralen Regionen. Dies führte die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass der Anstieg dieser Bakterien in den Vereinigten Staaten nicht durch ein einzelnes, mächtiges genetisches Element wie ein neues Plasmid oder einen massiven Gen-Austausch verursacht wurde.

Stattdessen deutet die Evidenz darauf hin, dass die Entstehung dieser resistenten Bakterien in den USA ein komplexes Ereignis ist. Die spezifische Familienlinie der Bakterien – die man als einen distinkten Zweig auf dem Stammbaum betrachten kann – scheint in den Vereinigten Staaten Fuß gefasst zu haben und hat dann die Arzneimittelresistenz-Mutation erworben. Sobald dies geschah, ermöglichte die Kombination aus dieser spezifischen Familienlinie und der Resistenz-Mutation ihr, sich schnell auszubreiten und andere Stämme der Bakterien zu ersetzen. Die Studie fand kein einzelnes „Smoking Gun“-Gen, das diesen Erfolg erklärte. Die Forscher vermuten, dass die Antwort wahrscheinlich in einer Kombination von Faktoren liegt, vielleicht darin, wie diese Bakterien mit ihrer Umgebung interagieren oder wie sie Wirte besiedeln – Eigenschaften, die allein durch das Betrachten einer Liste von Genen schwer zu erkennen sind.

Die Ergebnisse verdeutlichen, dass, obwohl die Arzneimittelresistenz eine globale Bedrohung ist, die Art und Weise, wie sie sich manifestiert, hochgradig lokal sein kann. Der schnelle Anstieg resistenter Salmonella in den Vereinigten Staaten ist ein spezifisches Ereignis, das an eine bestimmte genetische Linie gebunden ist, und nicht ein universeller Trend, der überall zu sehen ist. Die Studie zeigt auch auf, dass das bloße Tragen der Arzneimittelresistenz-Mutation nicht ausreicht, um den Ausbruch zu erklären; die Bakterien müssen auch zur richtigen genetischen Familie gehören, um in der Weise gedeihen zu können, wie sie es in den USA getan haben. Diese Unterscheidung ist entscheidend für die öffentliche Gesundheit, da sie bedeutet, dass die Verfolgung der spezifischen Familienlinie genauso wichtig ist wie die Verfolgung der Resistenz selbst. Die Forscher betonen, dass weitere Studien notwendig sind, um genau zu verstehen, was dieser spezifischen Kombination aus Familienlinie und Resistenz-Mutation ihren Vorteil verschafft, aber die genetischen Daten haben bereits mehrere einfache Erklärungen ausgeschlossen und die Suche nach der wahren Ursache eingegrenzt.