Worldwide comparison of Salmonella Enteritidis genomes with and without the gyrA codon substitution D87Y

La seguridad alimentaria depende de una vigilancia constante y silenciosa contra las bacterias que pueden enfermar a las personas. Entre los culpables más comunes se encuentra una bacteria llamada Salmonella, específicamente un tipo conocido como Enteritidis, que contamina frecuentemente las aves de corral y los huevos. Durante décadas, los médicos han tratado infecciones graves con una clase poderosa de antibióticos llamados fluoroquinolonas, siendo la ciprofloxacina una de las principales opciones. Sin embargo, las bacterias son inteligentes y adaptables; pueden cambiar su maquinaria interna para resistir estos fármacos. Un cambio específico implica una pequeña alteración en una proteína llamada GyrA, que actúa como un motor molecular para el ADN de la bacteria. Cuando esta proteína muta en un punto específico, las bacterias se vuelven mucho más difíciles de eliminar con la ciprofloxacina. Esta resistencia es una seria preocupación de salud pública porque deja menos opciones para tratar las infecciones.

En años recientes, los funcionarios de salud en los Estados Unidos notaron una tendencia preocupante: un aumento pronunciado de cepas de Salmonella Enteritidis que se habían vuelto resistentes a la ciprofloxacina. Estas bacterias resistentes no eran solo ocurrencias aleatorias; parecían pertenecer a un linaje familiar muy específico, identificado por una firma genética única. La pregunta para los científicos era si este era un problema local de los Estados Unidos o uno global. Si la resistencia se estaba extendiendo por todo el mundo, sugeriría una ventaja universal que permitía que estas bacterias prosperaran en todas partes. Si estaba aislada en los Estados Unidos, podría apuntar a condiciones locales, como las prácticas agrícolas o factores ambientales específicos, que estaban impulsando el cambio. Para responder a esto, los investigadores se propusieron comparar los planos genéticos de miles de estas bacterias de todo el mundo.

Un equipo de científicos del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos y de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recopiló una colección masiva de datos genéticos. Analizaron casi 80,000 genomas de Salmonella Enteritidis, un número que incluye tanto mapas genéticos completos como borradores parciales, recolectados de pacientes humanos, pollos y otras fuentes en docenas de países. Clasificaron estas bacterias en grupos basándose en tres cosas: dónde fueron encontradas, si portaban la mutación específica que causa la resistencia a los fármacos, y si pertenecían al linaje familiar estadounidense específico que había causado la preocupación. Al comparar estos grupos, los investigadores pudieron ver si las bacterias resistentes de los Estados Unidos eran genéticamente únicas o si se parecían a las bacterias resistentes encontradas en otros lugares.

Los datos revelaron una diferencia sorprendente entre los Estados Unidos y el resto del mundo. En los Estados Unidos, las bacterias resistentes formaban parte abrumadoramente de ese linaje familiar específico, y sus números habían crecido rápidamente durante los últimos años. En contraste, aunque otros países tenían algunas bacterias resistentes, no mostraron el mismo aumento masivo dentro de ese linaje familiar específico. Las cepas resistentes encontradas en Europa, Asia y América del Sur pertenecían a muchas familias genéticas diferentes y no seguían el mismo patrón de dominancia observado en los Estados Unidos. Esto sugiere que la explosión de bacterias resistentes en los Estados Unidos no es simplemente el resultado de que las bacterias se vuelvan resistentes a los fármacos en cualquier parte del mundo, sino que es un fenómeno impulsado por circunstancias específicas en los Estados Unidos.

Para entender por qué este linaje familiar específico estaba tomando el control en los EE. UU., los investigadores profundizaron en el contenido genético de las bacterias. Examinaron si las bacterias resistentes portaban genes diferentes, como los que se encuentran en pequeños anillos móviles de ADN llamados plásmidos, que a menudo transportan rasgos de resistencia. También buscaron elementos virales, conocidos como profagos, que son fragmentos de virus antiguos que se esconden dentro del ADN bacteriano y que a veces pueden dar a las bacterias nuevas habilidades. El análisis mostró que los plásmidos encontrados en las bacterias resistentes de los EE. UU. eran muy similares a los encontrados en las bacterias resistentes de otros países. Este hallazgo descartó la idea de que un plásmido único y súper resistente fuera el arma secreta que impulsaba el brote en los EE. UU.

Los investigadores sí encontraron algunas diferencias en los elementos virales ocultos dentro del ADN. El linaje familiar específico de bacterias de los Estados Unidos portaba un conjunto distinto de estas regiones virales que eran diferentes de las regiones virales encontridas en las bacterias resistentes de otros países. Sin embargo, la composición genética general de las bacterias era sorprendentemente similar. Las bacterias resistentes de los EE. UU. no eran fundamentalmente diferentes de sus primas no resistentes en términos de los genes que portaban, ni eran drásticamente diferentes de las bacterias resistentes encontradas en otros países, aparte de esas regiones virales específicas. Esto llevó a los científicos a concluir que el aumento de estas bacterias en los Estados Unidos no fue causado por un elemento genético único y poderoso como un nuevo plásmido o un intercambio masivo de genes.

En cambio, la evidencia sugiere que el surgimiento de estas bacterias resistentes en los EE. UU. es un evento complejo. El linaje familiar específico de las bacterias, que podemos pensar como una rama distinta en el árbol genealógico, parece haber ganado terreno en los Estados Unidos y luego adquirió la mutación de resistencia a los fármacos. Una vez que eso sucedió, la combinación de ese linaje familiar específico y la mutación de resistencia le permitió propagarse rápidamente, reemplazando otras cepas de las bacterias. El estudio no encontró un único "gen culpable" que explicara este éxito. Los investigadores sugieren que la respuesta probablemente reside en una combinación de factores, quizás incluyendo cómo estas bacterias interactúan con su entorno o cómo colonizan a los huéspedes, que son rasgos que son más difíciles de ver simplemente mirando una lista de genes.

Los hallazgos resaltan que, si bien la resistencia a los fármacos es una amenaza global, la forma en que se manifiesta puede ser altamente local. El rápido aumento de la Salmonella resistente en los Estados Unidos es un evento específico vinculado a un linaje genético particular, en lugar de una tendencia universal vista en todas partes. El estudio también señala que tener simplemente la mutación de resistencia a los fármacos no es suficiente para explicar el brote; las bacterias también deben pertenecer a la familia genética adecuada para prosperar de la manera en que lo han hecho en los EE. UU. Esta distinción es crucial para los funcionarios de salud pública, ya que significa que rastrear el linaje familiar específico es tan importante como rastrear la resistencia misma. Los investigadores enfatizan que se necesita más estudio para entender exactamente qué le otorga a esta combinación de linaje familiar y mutación de resistencia su ventaja, pero los datos genéticos ya han descartado varias explicaciones simples, estrechando la búsqueda de la verdadera causa.