Worldwide comparison of Salmonella Enteritidis genomes with and without the gyrA codon substitution D87Y

Voedselveiligheid berust op een constante, stille waakzaamheid tegen bacteriën die mensen ziek kunnen maken. Een van de meest voorkomende boosdoeners is een bacterie genaamd Salmonella, specifiek een type dat bekend staat als Enteritidis, die regelmatig gevogelte en eieren besmet. Decennialang hebben artsen ernstige infecties behandeld met een krachtige klasse antibiotica genaamd fluoroquinolonen, waarbij ciprofloxacine een primaire keuze is. Echter, bacteriën zijn slim en aanpasbaar; ze kunnen hun interne machinerie veranderen om deze medicijnen te weerstaan. Een specifieke verandering betreft een kleine wijziging in een eiwit genaamd GyrA, dat fungeert als een moleculaire motor voor het DNA van de bacterie. Wanneer dit eiwit op een specifiek punt muteert, worden de bacteriën veel moeilijker te doden met ciprofloxacine. Deze resistentie is een ernstige publieke gezondheidszorgzorg, omdat het minder opties achterlaat voor de behandeling van infecties.

In de afgelopen jaren merkten gezondheidsfunctionarissen in de Verenigde Staten een verontrustende trend op: een scherpe stijging van Salmonella Enteritidis-stammen die resistent waren geworden tegen ciprofloxacine. Deze resistente bacteriën waren niet slechts willekeurige incidenten; ze leken te behoren tot een zeer specifieke familielijn, geïdentificeerd door een unieke genetische handtekening. De vraag voor wetenschappers was of dit een lokaal Amerikaans probleem was of een wereldwijd probleem. Als de resistentie zich wereldwijd verspreidde, zou dit wijzen op een universeel voordeel dat deze bacteriën overal liet gedijen. Als het geïsoleerd was tot de Verenigde Staten, zou het kunnen wijzen op lokale omstandigheden, zoals landbouwpraktijken of specifieke omgevingsfactoren, die de verandering aanstuurden. Om dit te beantwoorden, zetten onderzoekers zich in om de genetische blauwdrukken van duizenden van deze bacteriën over de hele wereld te vergelijken.

Een team wetenschappers van het Amerikaanse Ministerie van Landbouw en de Centers for Disease Control and Prevention verzamelde een enorme collectie genetische data. Ze analyseerden bijna 80.000 genomen van Salmonella Enteritidis, een aantal dat zowel volledige genetische kaarten als partiële concepten omvat, verzameld van menselijke patiënten, kippen en andere bronnen uit tientallen landen. Ze sorteerden deze bacteriën in groepen op basis van drie dingen: waar ze werden gevonden, of ze de specifieke mutatie droegen die drugresistentie veroorzaakt, en of ze tot de specifieke Amerikaanse familielijn behoorden die de zorgen had veroorzaakt. Door deze groepen te vergelijken, konden de onderzoekers zien of de resistente bacteriën uit de Verenigde Staten genetisch uniek waren of dat ze net zo leken als resistente bacteriën die elders werden gevonden.

De gegevens onthulden een opvallend verschil tussen de Verenigde Staten en de rest van de wereld. In de Verenigde Staten maakten de resistente bacteriën overwegend deel uit van die specifieke familielijn, en hun aantallen waren de afgelopen jaren snel gegroeid. In contrast hiermee vertoonden andere landen weliswaar ook enkele resistente bacteriën, maar zij vertoonden niet dezelfde massale stijging binnen die specifieke familielijn. De resistente stammen die in Europa, Azië en Zuid-Amerika werden gevonden, behoorden tot veel verschillende genetische families en volgden niet hetzelfde patroon van dominantie dat in de Verenigde Staten werd gezien. Dit suggereert dat de explosie van resistente bacteriën in de VS niet simpelweg het resultaat is van bacteriën die overal ter wereld resistent tegen medicijnen worden, maar eerder een fenomeen is dat wordt gedreven door specifieke omstandigheden in de Verenigde Staten.

Om te begrijpen waarom deze specifieke familielijn de overhand kreeg in de VS, keken de onderzoekers dieper naar de genetische inhoud van de bacteriën. Ze onderzochten of de resistente bacteriën verschillende genen droegen, zoals die op kleine, mobiele ringen van DNA genaamd plasmiden, die vaak resistentie-eigenschappen dragen. Ze keken ook naar virale elementen, bekend als profagen, wat stukjes van oude virussen zijn die zich in het bacteriële DNA verstoppen en soms de bacteriën nieuwe vermogens kunnen geven. De analyse toonde aan dat de plasmiden gevonden in de Amerikaanse resistente bacteriën zeer vergelijkbaar waren met die in resistente bacteriën uit andere landen. Deze bevinding weerlegde het idee dat een unieke, superresistente plasmide het geheime wapen was dat de Amerikaanse uitbraak aanjoeg.

De onderzoekers vonden wel enkele verschillen in de verborgen virale elementen binnen het DNA. De specifieke familielijn van bacteriën uit de Verenigde Staten droeg een onderscheidende set van deze virale regio's die verschilden van de virale regio's die in resistente bacteriën uit andere landen werden gevonden. Echter, de algehele genetische opbouw van de bacteriën was verrassend vergelijkbaar. De resistente bacteriën uit de VS waren niet fundamenteel anders dan hun niet-resistente neven in termen van de genen die ze droegen, noch waren ze drastisch anders dan de resistente bacteriën die in andere landen werden gevonden, afgezien van die specifieke virale regio's. Dit leidde de wetenschappers tot de conclusie dat de opkomst van deze resistente bacteriën in de Verenigde Staten niet werd veroorzaakt door één enkel, krachtig genetisch element zoals een nieuwe plasmide of een massale genenuitwisseling.

In plaats daarvan suggereert het bewijs dat de opkomst van deze resistente bacteriën in de VS een complex evenement is. De specifieke familielijn van bacteriën, die we kunnen beschouwen als een duidelijke tak op de stamboom, lijkt een voet aan de grond te hebben gekregen in de Verenigde Staten en vervolgens de drugresistentie-mutatie te hebben verworven. Zodra dat gebeurde, zorgde de combinatie van die specifieke familielijn en de resistentiemutatie ervoor dat deze zich snel kon verspreiden, waarbij andere stammen van de bacteriën werden vervangen. De studie vond geen enkel "smoking gun"-gen dat hun succes verklaarde. De onderzoekers suggereren dat het antwoord waarschijnlijk ligt in een combinatie van factoren, mogelijk waaronder hoe deze bacteriën met hun omgeving interageren of hoe ze gastheren koloniseren, wat eigenschappen zijn die moeilijker te zien zijn door alleen naar een lijst met genen te kijken.

De bevindingen benadrukken dat hoewel drugresistentie een wereldwijde dreiging is, de manier waarop het zich manifesteert zeer lokaal kan zijn. De snelle opkomst van resistente Salmonella in de Verenigde Staten is een specifiek evenement dat verbonden is aan een bepaalde genetische lijn, in plaats van een universele trend die overal wordt gezien. De studie wijst ook uit dat het louter bezitten van de drugresistentie-mutatie niet voldoende is om de uitbraak te verklaren; de bacteriën moeten ook tot de juiste genetische familie behoren om op de manier te gedijen zoals zij dat in de VS hebben gedaan. Dit onderscheid is cruciaal voor volksgezondheidsfunctionarissen, aangezien het betekent dat het volgen van de specifieke familielijn even belangrijk is als het volgen van de resistentie zelf. De onderzoekers benadrukken dat verder onderzoek nodig is om precies te begrijpen wat deze specifieke combinatie van familielijn en drugresistentie-mutatie een voordeel geeft, maar de genetische data hebben al verschillende eenvoudige verklaringen uitgesloten, waardoor de zoektocht naar de werkelijke oorzaak is vernauwd.