Worldwide comparison of Salmonella Enteritidis genomes with and without the gyrA codon substitution D87Y

A segurança alimentar depende de uma vigilância constante e silenciosa contra bactérias que podem adoecer as pessoas. Entre os culpados mais comuns está uma bactéria chamada Salmonella, especificamente um tipo conhecido como Enteritidis, que contamina frequentemente aves e ovos. Durante décadas, os médicos trataram infecções graves com uma classe poderosa de antibióticos chamados fluoroquinolonas, sendo a ciprofloxacina uma das principais escolhas. No entanto, as bactérias são inteligentes e adaptáveis; elas podem alterar sua maquinaria interna para resistir a esses medicamentos. Uma mudança específica envolve uma pequena alteração em uma proteína chamada GyrA, que atua como um motor molecular para o DNA da bactéria. Quando esta proteína sofre uma mutação em um ponto específico, as bactérias tornam-se muito mais difíceis de matar com ciprofloxacina. Esta resistência é uma preocupação séria de saúde pública porque deixa menos opções para o tratamento de infecções.

Nos últimos anos, autoridades de saúde nos Estados Unidos notaram uma tendência preocupante: um aumento acentuado de estirpes de Salmonella Enteritidis que se tornaram resistentes à ciprofloxacina. Estas bactérias resistentes não eram apenas ocorrências aleatórias; pareciam pertencer a uma linhagem familiar muito específica, identificada por uma assinatura genética única. A questão para os cientistas era se este era um problema americano local ou um problema global. Se a resistência estivesse a espalhar-se pelo mundo, sugeriria uma vantagem universal que permitia que estas bactérias prosperassem em todo o lado. Se fosse isolada nos Estados Unidos, poderia apontar para condições locais, tais como práticas agrícolas ou fatores ambientais específicos, que estariam a impulsionar a mudança. Para responder a isto, os investigadores propuseram-se comparar os projetos genéticos de milhares destas bactérias em todo o mundo.

Uma equipa de cientistas do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos e dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças reuniu uma enorme coleção de dados genéticos. Eles analisaram quase 80.000 genomas de Salmonella Enteritidis, um número que inclui tanto mapas genéticos completos como rascunhos parciais, recolhidos de pacientes humanos, frangos e outras fontes em dezenas de países. Eles separaram estas bactérias em grupos baseando-se em três coisas: onde foram encontradas, se carregavam a mutação específica que causa a resistência a drogas e se pertenciam à linhagem familiar americana específica que tinha causado preocupação. Ao comparar estes grupos, os investigadores puderam ver se as bactérias resistentes dos Estados Unidos eram geneticamente únicas ou se se pareciam com as bactérias resistentes encontradas noutros locais.

Os dados revelaram uma diferença marcante entre os Estados Unidos e o resto do mundo. Nos Estados Unidos, as bactérias resistentes faziam parte esmagadoramente dessa linhagem familiar específica, e o seu número cresceu rapidamente nos últimos anos. Em contraste, embora outros países tivessem algumas bactérias resistentes, não mostraram o mesmo surto massivo dentro dessa linhagem familiar específica. As estirpes resistentes encontradas na Europa, Ásia e América do Sul pertenciam a muitas famílias genéticas diferentes e não seguiam o mesmo padrão de dominância visto nos Estados Unidos. Isto sugere que a explosão de bactérias resistentes nos Estados Unidos não é simplesmente o resultado de as bactérias se tornarem resistentes a drogas em qualquer parte do mundo, mas sim um fenómeno impulsionado por circunstâncias específicas nos Estados Unidos.

Para compreender por que razão esta linhagem familiar específica estava a dominar nos EUA, os investigadores olharam mais profundamente para o conteúdo genético das bactérias. Eles examinaram se as bactérias resistentes carregavam genes diferentes, tais como os encontrados em pequenos anéis móveis de DNA chamados plasmídeos, que frequentemente carregam características de resistência. Também procuraram elementos virais, conhecidos como profagos, que são pedaços de vírus antigos que se escondem dentro do DNA bacteriano e que, por vezes, podem dar às bactérias novas capacidades. A análise mostrou que os plasmídeos encontrados nas bactérias resistentes dos EUA eram muito semelhantes aos encontrados em bactérias resistentes de outros países. Esta descoberta descartou a ideia de que um plasmídeo único e super-resistente seria a arma secreta que impulsionava o surto nos EUA.

Os investigadores encontraram algumas diferenças nos elementos virais escondidos dentro do DNA. A linhagem específica de bactérias dos Estados Unidos carregava um conjunto distinto de regiões virais que eram diferentes das regiões virais encontradas em bactérias resistentes de outros países. No entanto, a composição genética geral das bactérias era surpreendentemente semelhante. As bactérias resistentes dos EUA não eram fundamentalmente diferentes das suas primas não resistentes em termos de genes que carregavam, nem eram drasticamente diferentes das bactérias resistentes encontradas em outros países, à exceção dessas regiões virais específicas. Isto levou os cientistas a concluir que o aumento destas bactérias nos Estados Unidos não foi causado por um único elemento genético poderoso, como um novo plasmídeo ou uma grande troca de genes.

Em vez disso, a evidência sugere que a emergência destas bactérias resistentes nos EUA é um evento complexo. A linhagem familiar específica de bactérias, que podemos pensar como um ramo distinto na árvore genealógica, parece ter ganho um lugar nos Estados Unidos e depois adquirido a mutação de resistência a drogas. Uma vez que isso aconteceu, a combinação dessa linhagem familiar específica e da mutação de resistência permitiu que ela se espalhasse rapidamente, substituindo outras estirpes de bactérias. O estudo não encontrou um único gene "arma fumegante" que explicasse este sucesso. Os investigadores sugerem que a resposta reside provavelmente numa combinação de fatores, talvez incluindo a forma como estas bactérias interagem com o seu ambiente ou como colonizam hospedeiros, que são traços mais difíceis de observar apenas ao olhar para uma lista de genes.

As descobertas destacam que, embora a resistência a drogas seja uma ameaça global, a forma como ela se manifesta pode ser altamente local. O rápido aumento das Salmonella resistentes nos Estados Unidos é um evento específico ligado a uma linhagem genética particular, em vez de uma tendência universal vista em todo o lado. O estudo também aponta que ter simplesmente a mutação de resistência a drogas não é suficiente para explicar o surto; as bactérias também devem pertencer à família genética certa para prosperar da forma como o fizeram nos EUA. Esta distinção é crucial para as autoridades de saúde pública, pois significa que rastrear a linhagem familiar específica é tão importante quanto rastrear a própria resistência. Os investigadores enfatizam que são necessários mais estudos para compreender exatamente o que confere a esta combinação de linhagem familiar e mutação de resistência a vantagem, mas os dados genéticos já descartaram várias explicações simples, estreitando a busca pela verdadeira causa.