CausalDiffChem: Causal Network Restoration for Therapeutic Prioritization and Repurposing Across Diseases

Die Suche nach einer neuen Verwendung für ein altes Medikament ist oft eine Frage des Findens einer Übereinstimmung. Seit Jahrzehnten versuchen Wissenschaftler, Medikamente umzuwidmen, indem sie die molekularen Fingerabdrücke einer Krankheit mit den Fingerabdrücken von Medikamenten vergleichen. Wenn ein Medikament die genetischen Schalter der Krankheit in die entgegengesetzte Richtung umzukippen scheint, nehmen Forscher an, dass es als Behandlung wirken könnte. Dieser Ansatz hat einige echte Erfolge erzielt, hat aber eine Schwachstelle. Er behandelt die Krankheit als eine statische Liste von Symptomen und ignoriert dabei die Tatsache, dass Gene in komplexen Ketten von Ursache und Wirkung miteinander kommunizieren. Ein Gen kann aktiviert werden, nicht weil es die Wurzel des Problems ist, sondern weil es auf etwas anderes reagiert, das upstream (flussaufwärts) geschieht. Die Reaktion zu behandeln, ohne die Ursache zu beheben, ist so, als würde man versuchen, einen Brand zu stoppen, indem man auf den Rauch bläst.

Um diese Einschränkung zu überwinden, hat ein Forscherteam einen neuen Weg entwickelt, um die verborgene Maschinerie von Krankheiten abzubilden. Anstatt nur aufzulisten, welche Gene aktiv sind, entwickelten sie ein Modell, das zeigt, wie diese Gene einander beeinflussen, wodurch ein kausales Netzwerk entsteht. Sie testeten dann, wie verschiedene Medikamente durch dieses spezifische Netzwerk „wellenartig“ durchschlagen würden, um zu sehen, ob sie das System in einen gesunden Zustand zurückversetzen könnten. Ihre Arbeit, die sie CausalDiffChem nennen, legt nahe, dass wir durch das Verständnis der spezifischen Ursache-Wirkungs-Struktur einer Krankheit bessere Kandidaten für eine Behandlung identifizieren können, selbst wenn diese Kandidaten aus einer einfachen Liste der Genaktivität nicht offensichtlich hervorgehen.

Die Forscher wandten diese Methode auf vier sehr unterschiedliche menschliche Zustände an: Multiple Sklerose, eine Erkrankung des Immunsystems und der Nerven; Sarkoidose, eine Erkrankung, die Entzündungen in der Lunge und anderen Organen verursacht; Leishmaniose, eine parasitäre Infektion; und Alzheimer-Krankheit, eine Form der Demenz. Für jede Krankheit sammelten sie Daten von Hunderten von Patienten und gesunden Menschen. Sie verwendeten keine bereits existierenden Karten darüber, wie Gene interagieren. Stattdessen ließen sie die Daten für sich selbst sprechen, indem sie einen Computeralgorithmus nutzten, um für jede Krankheit eine einzigartige Ursache-Wirkungs-Karte basierend auf den zwanzig aktivsten Genen in den Proben zu rekonstruieren. Diese Karten offenbarten unterschiedliche Architekturen. Bei Alzheimer wurde das Netzwerk von einer starken Verbindung zwischen zwei Messungen eines Proteins namens Apolipoprotein D dominiert. Bei Sarkoidose hob die Karte eine regulatorische Achse hervor, die Makrophagen – Zellen des Immunsystems – umfasst. Jede Krankheit hatte ihre eigene einzigartige Form und ihren eigenen Informationsfluss, was bewies, dass ein einziger, generischer Ansatz nicht die spezifische Logik jeder Krankheit erfassen konnte.

Nachdem diese Krankheitskarten erstellt worden waren, simulierten das Team die Wirkung tausender Medikamente. Sie testeten die Medikamente nicht in einer Petrischale oder einem lebenden Körper; stattdessen führten sie eine mathematische Repräsentation jedes Medikaments in das Computermodell des Krankheitsnetzwerks ein. Sie beobachteten, ob die simulierte Präsenz des Medikaments das Netzwerk zurück in Richtung des Zustands bei gesunden Menschen drücken konnte. Sie maßen diese „Wiederherstellung“ auf drei Arten: wie viele Teile des Netzwerks sich in die richtige Richtung bewegten, wie stark diese Bewegung war und ob die gesamte Verschiebung dem Pfad von Krankheit zu Gesundheit entsprach.

Die Ergebnisse boten eine neue Perspektung darauf, welche Medikamente funktionieren könnten. Für Sarkoidose kristallisierte sich das Chemotherapie-Medikament Cisplatin als der Top-Kandidat heraus, der unter den zugelassenen Arzneimitteln den ersten Platz belegte. Bei Leishmaniose belegte Memantin-Hydrochlorid, ein bereits für Alzheimer verwendetes Medikament, den ersten Platz über alle Entwicklungsstadien hinweg, von der frühen Forschung bis zu klinischen Studien. Bei der Alzheimer-Krankheit selbst nahm ein anderes Medikament, Mecamylin-Hydrochlorid, den Spitzenplatz ein. Was diese Erkenntnisse bemerkenswert machte, war, dass die Forscher die Krankheitskarten gebaut und die Medikamente unabhängig für jede Bedingung getestet hatten, ohne gemeinsame Einstellungen oder vorgegebene Regeln. Die Tatsache, dass dieselben Medikamente über verschiedene Bibliotheken und verschiedene Krankheiten hinweg immer wieder als Top-Kandidaten auftauchten, deutet darauf an, dass die Methode ein echtes Signal findet und kein zufälliger Zufall ist.

Die Studie zeigte jedoch auch, dass eine hohe Punktzahl nicht die ganze Geschichte erzählt. Ein Medikament kann zwar eine große Anzahl von Genen korrigieren, aber scheitern, die wichtigsten Verbindungen zu beheben, oder es kann die richtigen Gene korrigieren, aber den Rest des Netzwerks in die falsche Richtung drängen. Bei Alzheimer korrigierte das am höchsten bewertete Medikament viele Gene, ließ aber die stärkste Verbindung im Krankheitsnetzwerk – die Verbindung zwischen den beiden Apolipoprotein-D-Messungen – weitgehend unberührt. Bei Sarkoidose korrigierte Cisplatin eine Schlüsselgruppe von Immun-Genen stark, drängte aber andere Gene weiter weg von einem gesunden Zustand. Dies zeigt, dass ein Medikament ein starker Kandidat sein kann, auch wenn es nicht alles perfekt behebt, und dass verschiedene Medikamente ihre Wirkungen durch unterschiedliche Mechanismen erzielen.

Die Forscher prüften auch, ob ihre Methode Medikamente finden kann, die bereits bekannt dafür sind, zu wirken. Bei Alzheimer tauchten zwei etablierte Behandlungen, Donepezil und Memantin, in den obersten zehn Prozent ihrer Ranglisten auf, obwohl sie nicht die Nummer eins waren. In anderen Krankheiten rangierten bekannte Behandlungen ebenfalls gut, obwohl einige, wie bestimmte Steroide, niedriger bewertet wurden. Dies deutet darauf hin, dass das Computermodell reale biologische Wahrheiten darüber erfasst, wie diese Medikamente wirken, hebt aber auch hervor, dass das Modell keinen perfekten Ersatz für klinisches Wissen darstellt. Es konzentriert sich auf einen spezifischen Satz von Genen und kann breitere Effekte übersehen, die an anderer Stelle im Körper auftreten oder von der Art der Verabreichung eines Medikaments abhängen.

Das Team räumt ein, dass ihre Arbeit eine Simulation ist. Die Medikamentenwirkungen wurden basierend auf chemischen Strukturen geschätzt und nicht in einem Labor gemessen, und die Krankheitskarten wurden aus relativ kleinen Patientengruppen erstellt. Sie haben nicht bewiesen, dass diese Medikamente diese Krankheiten bei Menschen heilen werden. Stattdessen haben sie einen neuen, interpretierbaren Rahmen zur Generierung von Hypothesen bereitgestellt. Indem sie zeigen, wie ein Medikament durch das spezifische kausale Netzwerk einer Krankheit reisen könnte, bieten sie einen Weg, um zu entscheiden, welche Kandidaten es wert sind, im Labor getestet zu werden. Das wiederholte Auftreten derselben Medikamente über verschiedene Krankheiten und verschiedene Entwicklungsstadien hinweg deutet darauf hin, dass dieser Ansatz vielversprechende Ansätze identifizieren kann, die beim bloßen Betrachten von Genlisten übersehen werden könnten, und bietet somit einen differenzierteren Weg zur Suche nach neuen Verwendungszwecken für alte Medikamente.