CausalDiffChem: Causal Network Restoration for Therapeutic Prioritization and Repurposing Across Diseases

Trovare un nuovo uso per un vecchio farmaco è spesso una questione di ricerca di un abbinamento. Per decenni, gli scienziati hanno cercato di riutilizzare i medicinali confrontando le impronte digitali molecolari di una malattia con quelle dei farmaci. Se un farmaco sembra invertire le impostazioni genetiche della malattia nella direzione opposta, i ricercatori ipotizzano che possa funzionare come trattamento. Questo approccio ha registrato alcuni successi reali, ma presenta un punto cieco. Tratta la malattia come un elenco statico di sintomi, ignorando il fatto che i geni comunicano tra loro attraverso catene complesse di causa ed effetto. Un gene potrebbe essere attivato non perché sia la radice del problema, ma perché sta reagendo a qualcos'altro che accade a monte. Trattare la reazione senza risolvere la causa può essere come cercare di fermare un incendio soffiando sul fumo.

Per superare questo limite, un team di ricercatori ha sviluppato un nuovo modo per mappare la meccanica nascosta delle malattie. Invece di limitarsi a elencare quali geni sono attivi, hanno costruito un modello che mostra come tali geni si influenzino a vicenda, creando una rete causale. Hanno poi testato come diversi farmaci si propagassero attraverso questa specifica rete per vedere se potessero ripristinare il sistema verso uno stato di salute. Il loro lavoro, che chiamano CausalDiffChem, suggerisce che comprendendo la specifica struttura di causa ed effetto di una malattia, possiamo identificare candidati migliori per il trattamento, anche quando tali candidati non sono evidenti da un semplice elenco di attività genica.

I ricercatori hanno applicato questo metodo a quattro condizioni umane molto diverse: la sclerosi multipla, una malattia del sistema immunitario e dei nervi; la sarcoidosi, una condizione che causa infiammazione nei polmoni e in altri organi; la leishmaniasi, un'infezione parassitaria; e la malattia di Alzheimer, una forma di demenza. Per ogni malattia, hanno raccolto dati da centinaia di pazienti e persone sane. Non hanno utilizzato mappe preesistenti di come i geni interagiscono. Al contrario, hanno lasciato che i dati parlassero da soli, utilizzando un algoritmo informatico per ricostruire una mappa unica di causa ed effetto per ogni malattia basata sui venti geni più attivi nei campioni. Queste mappe hanno rivelato architetture distinte. Nell'Alzheimer, la rete era dominata da una forte connessione tra due misurazioni di una proteina chiamata apolipoproteina D. Nella sarcoidosi, la mappa ha evidenziato un asse regolatorio che coinvolge cellule immunitarie note come macrofagi. Ogni malattia aveva la propria forma e il proprio flusso di informazioni, dimostrando che un approccio unico e generico non poteva catturare la logica specifica di ogni patologia.

Una volta costruite queste mappe delle malattie, il team ha simulato l'effetto di migliaia di farmaci. Non hanno testato i farmaci in una capsula di Petri o in un corpo vivente; al contrario, hanno introdotto una rappresentazione matematica di ogni farmaco nel modello informatico della rete della malattia. Hanno osservato se la presenza simulata del farmaco potesse spingere la rete verso lo stato osservato nelle persone sane. Hanno misurato questo "ripristino" in tre modi: quanti elementi della rete si muovevano nella direzione corretta, quanto fosse forte tale movimento e se lo spostamento complessivo corrispondesse al percorso dal malessere alla salute.

I risultati hanno offerto una nuova prospettiva su quali farmaci potrebbero funzionare. Per la sarcoidosi, un farmaco chemioterapico chiamato cisplatino è emerso come il candidato principale, classificandosi primo tra i medicinali approvati. Nella leishmaniasi, il memantine cloridrato, un farmaco già utilizzato per l'Alzheimer, si è classificato al primo posto in tutte le fasi di sviluppo del farmaco, dalla ricerca iniziale ai trial clinici. Nell'Alzheimer stesso, un altro farmaco, il mecamilina cloridrato, ha occupato il primo posto. Ciò che ha reso significativi questi risultati è che i ricercatori avevano costruito le mappe delle malattie e testato i farmaci indipendentemente per ogni condizione, senza impostazioni condivise o regole preimpostate. Il fatto che gli stessi farmaci continuassero ad apparire come candidati principali attraverso diverse librerie e diverse malattie suggerisce che il metodo stia individuando un segnale genuino piuttosto che una coincidenza casuale.

Tuttavia, lo studio ha anche rivelato che un punteggio elevato non racconta tutta la storia. Un farmaco potrebbe correggere un gran numero di geni ma fallire nel correggere le connessioni più importanti, oppure potrebbe correggere i geni giusti ma spingere il resto della rete nella direzione sbagliata. Nell'Alzheimer, il farmaco classificato al primo posto correggeva molti geni ma lasciava quasi intatto il collegamento più forte nella rete della malattia — il legame tra le due misurazioni dell'apolipoproteina D. Nella sarcoidosi, il cisplatino correggeva fortemente un gruppo chiave di geni immunitari ma spingeva altri geni ulteriormente lontano da uno stato di salute. Ciò dimostra che un farmaco può essere un forte candidato anche se non corregge tutto perfettamente, e che diversi farmaci ottengono i loro effetti attraverso meccanismi differenti.

I ricercatori hanno anche verificato se il loro metodo potesse trovare farmaci che sono già noti per funzionare. Nell'Alzheimer, due trattamenti consolidati, il donepezil e il memantine, sono apparsi nel primo dieci per cento delle loro classifiche, sebbene non fossero la scelta numero uno. In altre malattie, anche i trattamenti noti si sono classificati bene, sebbene alcuni, come certi steroidi, si siano classificati più in basso. Ciò suggerisce che il modello informatico cattura verità biologiche reali su come questi farmaci agiscano, ma evidenzia anche che il modello non è un sostituto perfetto della conoscenza clinica. Esso si concentra su un set specifico di geni e può perdere effetti più ampi che avvengono altrove nel corpo o che dipendono da come un farmaco viene somministrato.

Il team riconosce che il loro lavoro è una simulazione. Gli effetti dei farmaci sono stati stimati in base alle strutture chimiche piuttosto che misurati in laboratorio, e le mappe delle malattie sono state costruite da gruppi relativamente piccoli di pazienti. Non hanno dimostrato che questi farmaci cureranno queste malattie nelle persone. Al contrario, hanno fornito un nuovo quadro interpretabile per generare ipotesi. Mostrando come un farmaco possa viaggiare attraverso la rete causale di una specifica malattia, offrono un modo per dare priorità ai candidati che meritano di essere testati in laboratorio. La ripetuta apparizione degli stessi farmaci attraverso diverse malattie e diverse fasi di sviluppo suggerisce che questo approccio possa identificare lead promettenti che potrebbero essere trascurati guardando solo gli elenchi genici, offrendo un percorso più sfumato verso la scoperta di nuovi usi per i vecchi medicinali.