CausalDiffChem: Causal Network Restoration for Therapeutic Prioritization and Repurposing Across Diseases

Het vinden van een nieuw gebruik voor een oud medicijn is vaak een kwestie van zoeken naar een match. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd medicijnen te hergebruiken door de moleculaire vingerafdrukken van een ziekte te vergelijken met de vingerafdrukken van medicijnen. Als een medicijn de genetische schakelaars van de ziekte in de tegenovergestelde richting lijkt om te zetten, gaan onderzoekers ervan uit dat het als behandeling zou kunnen werken. Deze aanpak heeft enkele echte successen gekend, maar heeft een blinde vlek. Het behandelt de ziekte als een statische lijst van symptomen, waarbij het feit wordt genegeerd dat genen met elkaar communiceren in complexe ketens van oorzaak en gevolg. Een gen kan worden ingeschakeld, niet omdat het de wortel van het probleem is, maar omdat het reageert op iets anders dat stroomopwaarts gebeurt. Het behandelen van de reactie zonder de oorzaak aan te pakken, is als proberen een brand te stoppen door op de rook te blazen.

Om voorbij deze beperking te gaan, heeft een team van onderzoekers een nieuwe manier ontwikkeld om de verborgen machinerie van ziekten in kaart te brengen. In plaats van alleen te vermelden welke genen actief zijn, bouwden ze een model dat laat zien hoe die genen elkaar beïnvloeden, waardoor een causaal netwerk ontstaat. Vervolgens testten ze hoe verschillende medicijnen door dit specifieke netwerk zouden rimpelen om te zien of ze het systeem naar een gezonde staat konden herstellen. Hun werk, dat ze CausalDiffChem noemen, suggereert dat we door het begrijpen van de specifieke oorzaak-gevolgstructuur van een ziekte, betere kandidaten voor behandeling kunnen identificeren, zelfs wanneer die kandidaten niet voor de hand liggen op basis van een eenvoudige lijst van genactiviteit.

De onderzoekers pasten deze methode toe op vier zeer verschillende menselijke aandoeningen: multiple sclerose, een ziekte van het immuunsysteem en de zenuwen; sarcoïdose, een aandoening die ontstekingen in de longen en andere organen veroorzaakt; leishmaniasis, een parasitaire infectie; en de ziekte van Alzheimer, een vorm van dementie. Voor elke ziekte verzamelden ze gegevens van honderden patiënten en gezonde mensen. Ze gebruikten geen bestaande kaarten van hoe genen met elkaar interageren. In plaats daarvan lieten ze de data voor zichzelf spreken, waarbij ze een computeralgoritme gebruikten om voor elke ziekte een unieke, oorzaak-gevolgkaart te reconstrueren op basis van de twintig meest actieve genen in de monsters. Deze kaarten onthulden verschillende architecturen. Bij de ziekte van Alzheimer werd het netwerk gedomineerd door een sterke verbinding tussen twee metingen van een eiwit genaamd apolipoproteïne D. Bij sarcoïdose legde de kaart een regulerende as bloot die betrokken is bij immuuncellen die macrofagen worden genoemd. Elke ziekte had zijn eigen unieke vorm en informatiestroom, wat bewees dat een enkele, generieke aanpak niet de specifieke logica van elke ziekte kon vatten.

Zodendat deze ziektekarten waren gebouwd, simuleerde het team het effect van duizenden medicijnen. Ze testten de medicijnen niet in een petrischaal of in een levend lichaam; in plaats daarvan introduceerden ze een wiskundige representatie van elk medicijn in het computermodel van het ziektenetwerk. Ze keken of de gesimuleerde aanwezigheid van het medicijn het netwerk terug kon duwen naar de staat die bij gezonde mensen wordt gezien. Ze maten deze "herstelwerking" op drie manieren: hoeveel delen van het netwerk in de juiste richting bewogen, hoe sterk die beweging was, en of de algehele verschuiving overeenkwam met het pad van ziekte naar gezondheid.

De resultaten boden een fris perspectief op welke medicijnen zouden kunnen werken. Voor sarcoïdose kwam het chemotherapiemedicijn cisplatin als de beste kandidaat naar voren, die als eerste rangschikte onder de goedgekeurde medicijnen. Bij leishmaniasis rangschikte memantinehydrochloride, een medicijn dat al voor de ziekte van Alzheimer wordt gebruikt, als eerste over alle stadia van de medicijnontwikkeling, van vroeg onderzoek tot klinische studies. Bij de ziekte van Alzheimer zelf nam een ander medicijn, mecamylaminehydrochloride, de eerste plaats in. Wat deze bevindingen opmerkelijk maakte, was dat de onderzoekers de ziektekarten hadden gebouwd en de medicijnen onafhankelijk van elkaar voor elke conditie hadden getest, zonder gedeelde instellingen of vooraf ingestelde regels. Het feit dat dezelfde medicijnen als topkandidaten bleven verschijnen over verschillende bibliotheken en verschillende ziekten heen, suggereert dat de methode een echt signaal vindt in plaats van een willekeurige toevalligheid.

De studie onthulde echter ook dat een hoge score niet het hele verhaal vertelt. Een medicijn kan een groot aantal genen herstellen, maar erin falen de belangrijkste verbindingen te corrigeren, of het kan de juiste genen herstellen maar de rest van het netwerk in de verkeerde richting duwen. Bij de ziekte van Alzheimer corrigeerde het hoogst gerangschikte medicijn veel genen, maar liet de sterkste verbinding in het ziektenetwerk — de link tussen de twee metingen van apolipoproteïne D — grotendeels ongemoeid. Bij sarcoïdose corrigeerde cisplatin een belangrijke groep immuungenen sterk, maar duwde andere genen verder weg van een gezonde staat. Dit laat zien dat een medicijn een sterke kandidaat kan zijn, zelfs als het niet alles perfect herstelt, en dat verschillende medicijnen hun effecten via verschillende mechanismen bereiken.

De onderzoekers controleerden ook of hun methode medicijnen kon vinden die al bekend zijn om hun werking. Bij de ziekte van Alzheimer verschenen twee gevestigde behandelingen, donepezil en memantine, in de top tien procent van hun rangschikkingen, ook al waren zij niet de nummer één. In andere ziekten rangschikten bekende behandelingen ook goed, hoewel sommige, zoals bepaalde steroïden, lager rangschikten. Dit suggere wordt gesuggereerd dat het computermodel echte biologische waarheden vastlegt over hoe deze medicijnen werken, maar het benadrukt ook dat het model geen perfect vervanging is voor klinische kennis. Het richt zich op een specifieke set genen en kan bredere effecten missen die elders in het lichaam plaatsvinden of afhangen van de wijze waarop een medicijn wordt toegediend.

Het team erkent dat hun werk een simulatie is. De effecten van de medicijnen werden geschat op basis van chemische structuren in plaats van gemeten in een laboratorium, en de ziektekarten werden gebouwd op basis van relatief kleine groepen patiënten. Ze hebben niet bewezen dat deze medicijnen deze ziekten bij mensen zullen genezen. In plaats daarvan boden ze een nieuw, interpreteerbaar kader voor het genereren van hypothesen. Door te laten zien hoe een medicijn door een specifiek causaal netwerk van een ziekte kan reizen, bieden ze een manier om welke kandidaten het onderzoek in het laboratorium verdienen, te prioriteren. De herhaalde verschijning van dezelfde medicijnen over verschillende ziekten en verschillende stadia van ontwikkeling heen suggereert dat deze aanpak veelbelovende leads kan identificeren die mogelijk gemist worden door alleen naar genenlijsten te kijken, wat een meer genuanceerd pad biedt naar het vinden van nieuwe toepassingen voor oude medicijnen.