CausalDiffChem: Causal Network Restoration for Therapeutic Prioritization and Repurposing Across Diseases

Encontrar un nuevo uso para un fármaco antiguo es a menudo una cuestión de buscar una coincidencia. Durante décadas, los científicos han intentado el reposicionamiento de medicamentos comparando las huellas moleculares de una enfermedad contra las huellas de los fármacos. Si un fármaco parece invertir los interruptores genéticos de la enfermedad en la dirección opuesta, los investigadores asumen que podría funcionar como tratamiento. Este enfoque ha encontrado algunos éxitos reales, pero tiene un punto ciego. Trata la enfermedad como una lista estática de síntomas, ignorando el hecho de que los genes se comunican entre sí en cadenas complejas de causa y efecto. Un gen puede activarse no porque sea la raíz del problema, sino porque está reaccionando a algo más que sucede río arriba. Tratar la reacción sin arreglar la causa puede ser como intentar detener un incendio soplando sobre el humo.

Para ir más allá de esta limitación, un equipo de investigadores ha desarrollado una nueva forma de mapear la maquinaria oculta de la enfermedad. En lugar de simplemente enumerar qué genes están activos, construyeron un modelo que muestra cómo esos genes se influyen entre sí, creando una red causal. Luego probaron cómo diferentes fármacos fluirían a través de esta red específica para ver si podían restaurar el sistema a un estado saludable. Su trabajo, al que llaman CausalDiffChem, sugiere que al comprender la estructura específica de causa y efecto de una enfermedad, podemos identificar mejores candidatos para el tratamiento, incluso cuando esos candidatos no son obvios a partir de una simple lista de actividad genética.

Los investigadores aplicaron este método a cuatro condiciones humanas muy diferentes: la esclerosis múltiple, una enfermedad del sistema inmunológico y los nervios; la sarcoidosis, una afección que causa inflamación en los pulmones y otros órganos; la leishmaniasis, una infección parasitaria; y la enfermedad de Alzheimer, una forma de demencia. Para cada enfermedad, recopilaron datos de cientos de pacientes y personas sanas. No utilizaron mapas preexistentes de cómo interactúan los genes. En su lugar, dejaron que los datos hablaran por sí mismos, utilizando un algoritmo informático para reconstruir un mapa único de causa y efecto para cada enfermedad basado en los veinte genes más activos de las muestras. Estos mapas revelaron arquitecturas distintas. En el Alzheimer, la red estaba dominada por una fuerte conexión entre dos mediciones de una proteína llamada apolipoproteína D. En la sarcoidosis, el mapa destacó un eje regulador que involucra células inmunitarias conocidas como macrófagos. Cada enfermedad tenía su propia forma única y flujo de información, demostrando que un enfoque único y genérico no podía capturar la lógica específica de cada enfermedad.

Una vez construidos estos mapas de enfermedades, el equipo simuló el efecto de miles de fármacos. No probaron los fármacos en una placa de Petri o en un cuerpo vivo; en su lugar, introdujeron una representación matemática de cada fármaco en el modelo de red de la enfermedad en la computadora. Observaron para ver si la presencia simulada del fármaco podía empujar la red de regreso hacia el estado observado en personas sanas. Midieron esta "restauración" de tres maneras: cuántas partes de la red se movieron en la dirección correcta, con qué fuerza ocurrió ese movimiento y si el cambio general coincidía con la trayectoria del paso de la enfermedad a la salud.

Los resultados ofrecieron una perspectiva fresca sobre qué fármacos podrían funcionar. Para la sarcoidosis, un fármaco quimioterapéutico llamado cisplatino surgió como el principal candidato, ocupando el primer lugar entre los medicamentos aprobados. En la leishmaniasis, el hidrocloruro de memantina, un fármaco que ya se utiliza para el Alzheimer, ocupó el primer lugar en todas las etapas del desarrollo de fármacos, desde la investigación temprana hasta los ensayos clínicos. En el propio Alzheimer, un fármaco diferente, el hidrocloruro de mecamilamina, ocupó el primer puesto. Lo que hizo notables estos hallazgos fue que los investigadores construyeron los mapas de enfermedades y probaron los fármacos de forma independiente para cada condición, sin configuraciones compartidas ni reglas preestablecidas. El hecho de que los mismos fármacos siguieran apareciendo como principales candidatos a través de diferentes bibliotecas y diferentes enfermedades sugiere que el método está encontrando una señal genuina en lugar de una coincidencia aleatoria.

Sin embargo, el estudio también reveló que una puntuación alta no cuenta toda la historia. Un fármaco puede arreglar un gran número de genes pero fallar en corregir las conexiones más importantes, o puede arreglar los genes correctos pero empujar al resto de la red en la dirección equivocada. En el Alzheimer, el fármaco mejor clasificado corrigió muchos genes pero dejó la conexión más fuerte en la red de la enfermedad —el vínculo entre las dos mediciones de la apolipoproteína D— prácticamente intacta. En la sarcoidosis, el cisplatino corrigió fuertemente un grupo clave de genes inmunitarios pero empujó a otros genes más lejos de un estado saludable. Esto demuestra que un fármaco puede ser un candidato sólido incluso si no lo arregla todo perfectamente, y que diferentes fármacos logran sus efectos a través de diferentes mecanismos.

Los investigadores también comprobaron si su método podía encontrar fármacos que ya se sabe que funcionan. En el Alzheimer, dos tratamientos establecidos, el donepezilo y la memantina, aparecieron en el diez por ciento superior de sus clasificaciones, aunque no fueron la elección número uno. En otras enfermedades, los tratamientos conocidos también clasificaron bien, aunque algunos, como ciertos esteroides, clasificaron más bajo. Esto sugiere que el modelo informático captura verdades biológicas reales sobre cómo funcionan estos fármores, pero también resalta que el modelo no es un reemplazo perfecto para el conocimiento clínico. Se centra en un conjunto específico de genes y puede perder de vista efectos más amplios que ocurren en otras partes del cuerpo o que dependen de cómo se administra un fármaco.

El equipo reconoce que su trabajo es una simulación. Los efectos de los fármacos se estimaron basándose en estructuras químicas en lugar de medirse en un laboratorio, y los mapas de enfermedades se construyeron a partir de grupos de pacientes relativamente pequeños. No demostraron que estos fármacos curarán estas enfermedades en las personas. En su lugar, proporcionaron un nuevo marco interpretable para generar hipótesis. Al mostrar cómo un fármaco podría viajar a través de la red causal de una enfermedad específica, ofrecen una forma de priorizar qué candidatos merecen ser probados en el laboratorio. La aparición repetida de los mismos fármacos a través de diferentes enfermedades y diferentes etapas de desarrollo sugiere que este enfoque puede identificar candidatos prometedores que podrían pasarse por alto si solo se miran las listas de genes, ofreciendo un camino más matizado hacia el hallazgo de nuevos usos para medicamentos antiguos.