Gene Expression Analysis for Modelling Immune Trajectory and Endotype Transition During Pediatric Septic Shock

Sepsis ist ein erschreckender medizinischer Notfall, bei dem das körpereigene Abwehrsystem sich gegen sich selbst wendet. Wenn eine Infektion Besitz davon ergreift, kann die Immunreaktion so chaotisch werden, dass sie Organe schädigt und das Leben bedroht. Jahrzehntelang haben Ärzte Sepsis als eine einzige Erkrankung behandelt, doch die jüngere Wissenschaft legt nahe, dass es sich tatsächlich um eine Sammlung verschiedener biologischer Zustände handelt. So wie zwei Menschen sehr unterschiedlich auf dieselbe Erkältung reagieren können, könnten zwei Kinder mit Sepsis völlig unterschiedliche Immunsysteme in Aktion haben. Einige dieser internen Zustände führen zur Genesung, während andere in Richtung schlechterer Ergebnisse abgleiten. Die Herausforderung für die Ärzte bestand darin, dass es oft zu spät ist, um den Verlauf der Krankheit zu ändern, wenn sie die Anzeichen eines versagenden Immunsystems erst einmal erkennen können. Um zu helfen, suchen Forscher nach einem Weg, die frühen Warnsignale des Körpers zu lesen, in der Hoffnung, vorherzusagen, welchen Pfad ein Patient einschlagen wird, bevor der Schaden irreversibel wird.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Imperial College London und anderen Institutionen im Vereinigten Königreich setzte sich zum Ziel, diese frühen Warnsignale bei Kindern zu kartieren. Sie konzentrierten sich auf eine Gruppe von neunzehn Kindern, die aufgrund einer Infektion in einem schweren Schockzustand auf pädiatrische Intensivstationen eingeliefert worden waren. Diese Kinder gehörten zu den am schwersten erkrankten Patienten, die Maschinen zur Unterstützung der Atmung und starke Medikamente benötigten, um ihren Blutdruck aufrechtzuerhalten. Die Forscher sammelten Blutproben von diesen Kindern zu zwei spezifischen Zeitpunkten: in dem Moment, als sie die Intensivstation betraten, und erneut etwa achtundvierzig Stunden später. Indem sie die genetischen Anweisungen innerhalb der Blutzellen zu diesen zwei Zeitpunkten untersuchten, konnte das Team das Immunsystem in Bewegung beobachten, anstatt nur eine einzelne Momentaufnahme zu machen.

Die Wissenschaftler untersuchten die Aktivität tausender Gene, welche die winzigen Einheiten der Anweisungen sind, die den Zellen sagen, was sie tun sollen. Sie fanden heraus, dass das Immunsystem dieser Kinder nicht statisch war; es veränderte sich schnell. In den ersten Proben, die bei der Aufnahme entnommen wurden, wurde das Blut von Signalen der Neutrophilen dominiert, einer Art von weißen Blutkörperchen, die als erste Responder des Körpers auf eine Infektion fungieren. Diese Zellen arbeiteten hart, aber ihre Präsenz signalisierte auch einen Zustand hoher Alarmbereitschaft und Entzündung. Bei der zweiten Probe, die zwei Tage später genommen wurde, hatte sich das genetische Profil verschoben. Die Signale der ursprünglichen Ersthelfer waren leiser geworden, während die Anweisungen für andere Immunzellen, speziell die T-Zellen und B-Zellen, die für die langfristige Verteidigung und das Gedächtnis sorgen, viel stärker geworden waren. Dieser Übergang von einer rohen, unmittelbaren Reaktion zu einer geordneteren, adaptiven Abwehr ist ein normaler Teil der Heilung, aber die Geschwindigkeit und Richtung dieser Veränderung variieren von Kind zu Kind.

Um diese Veränderungen besser zu verstehen, gruppierten die Forscher die Gene in Teams, die zusammenarbeiten, wie ein Chor, bei dem viele Sänger demselben Dirigenten folgen. Sie identifizierten mehrere dieser Gen-Teams, die sich über die achtundvierzig Stunden hinweg signifikant veränderten. Ein Team, das um ein Gen namens CMTM6 zentriert war, war zu Beginn sehr aktiv und repräsentierte den anfänglichen Schub des angeborenen Immunsystems. Ein anderes Team, das um ein Gen namens BCL2 zentriert war, wurde später aktiver und spiegelte den Aufstieg des adaptiven Immunsystems wider. Die Forscher untersuchten auch eine spezifische Gruppe von Genen, die mit einem „schlechten Ausgang“-Muster verknüpft war, das sie in früheren Studien gesehen hatten, bekannt als Endotyp 1. Sie fanden heraus, dass in den Kindern, die sich von diesem gefährlichen Muster zu einem sichereren Muster bewegten, die genetischen Signale bereits beim allerersten Moment auf die Veränderung hindeuteten.

Der beeindruckendste Teil der Studie betraf eine Methode namens RNA-Velocity. Diese Technik betrachtet die rohen, unfertigen Kopien der genetischen Anweisungen innerhalb einer Zelle, um zu erraten, was die Zelle als Nächstes werden wird. Es ist, als würde man einen Läufer mitten im Schritt sehen und genau wissen, wo sein Fuß als Nächstes landen wird. Mit diesem Ansatz konnten die Forscher den zukünftigen Pfad des Immunsystems eines Kindes basierend auf einer einzigen Blutprobe bei der Aufnahme vorhersagen. Für die Kinder, die im gefährlichen Endotyp-1-Zustand begannen, sich aber später erholten, zeigten die genetischen Pfeile in ihrer ersten Probe bereits in Richtung des sichereren Endotyps 2. Dies deutet darauf hin, dass die Flugbahn des Körpers sehr früh festgelegt ist und dass eine einzige Testung zum Zeitpunkt der Aufnahme potenziell mitteilen könnte, welche Kinder auf einem Weg zur Genesung sind und welche auf ein schlechteres Ergebnis zusteuern.

Die Studie hob auch eine Einschränkung hervor, wie Sepsis oft untersucht wird. Viele frühere Forschungsbemühungen haben die kritischsten frühen Stunden verpasst, weil sie warteten, bis die Patienten stabil waren, bevor sie Proben nahmen. Zu dem Zeitpunkt, als diese Proben genommen wurden, hatten die dramatischsten Veränderungen bereits stattgefunden, und die schwerstkranken Kinder, die früh starben, wurden oft aus den Daten ausgeschlossen. Diese neue Studie hingegen, indem sie die Kinder unmittelbar bei der Ankunft beprobte, erfasste den wahren Beginn der Krise. Da jedoch alle neunzehn Kinder in dieser spezifischen Gruppe überlebten, konnten die Forscher die genetischen Pfade derer, die lebten, gegen jene derer, die starben, nicht vergleichen. Sie merkten an, dass zukünftige Arbeiten die Kinder einschließen müssen, die nicht überleben, um die genetischen Signale der schwersten Fälle vollständig zu verstehen.

Trotz dieser Einschränkung bieten die Ergebnisse eine neue Art, über Sepsis nachzudenken. Anstatt sie als eine einzige Krankheit zu betrachten, die bei verschiedenen Menschen auftritt, zeigt diese Forschung, dass sie eine dynamische Reise mit verschiedenen möglichen Routen ist. Die Fähigkeit, anhand einer einzigen frühen Probe vorherzusagen, wohin ein Kind auf dieser Reise steuert, öffnet die Tür zu einer präziseren Versorgung. Wenn Ärzte identifizieren können, dass ein Kind auf einem gefährlichen Pfad feststeckt, können sie möglicherweise früher mit Behandlungen intervenieren, die darauf ausgelegt sind, das Immunsystem zurück in Richtung Genesung zu lenken. Die Studie liefert noch kein neues Medikament oder eine Heilung, aber sie liefert eine Karte. Sie zeigt, dass die Zukunft des Körpers in seiner Gegenwart geschrieben steht und dass wir mit den richtigen Werkzeugen vielleicht in der Lage sein werden, sie zu lesen, bevor es zu spät ist.