Gene Expression Analysis for Modelling Immune Trajectory and Endotype Transition During Pediatric Septic Shock

La sepsis es una emergencia médica aterradora donde el propio sistema de defensa del cuerpo se vuelve contra sí mismo. Cuando una infección se apodera del organismo, la respuesta inmunitaria puede volverse tan caótica que daña los órganos y amenaza la vida. Durante décadas, los médicos han tratado la sepsis como una única condición, pero la ciencia reciente sugiere que es, en realidad, una colección de diferentes estados biológicos. Así como dos personas pueden reaccionar de manera muy diferente al mismo resfriado, dos niños con sepsis podrían tener sistemas inmunológicos completamente distintos en funcionamiento. Algunos de estos estados internos conducen a la recuperación, mientras que otros se precipitan hacia peores resultados. El desafío para los médicos ha sido que, para cuando pueden ver las señales de un sistema inmunológico fallido, a menudo es demasiado tarde para cambiar el curso de la enfermedad. Para ayudar, los investigadores buscan una forma de leer las señales de advertencia temprana del cuerpo, con la esperanza de predecir qué camino tomará un paciente antes de que el daño sea irreversible.

Un equipo de investigadores liderado por científicos del Imperial College London y otras instituciones en el Reino Unido se propuso mapear estas señales de advertencia temprana en niños. Se centraron en un grupo de diecinueve niños que habían llegado a unidades de cuidados intensivos pediátricos en estado de choque grave debido a una infección. Estos niños estaban entre los más críticamente enfermos, requiriendo máquinas para ayudarles a respirar y fármacos potentes para mantener su presión arterial. Los investigadores recolectaron muestras de sangre de estos niños en dos momentos específicos: el mismísimo instante en que fueron admitidos en la unidad de cuidados intensivos, y nuevamente aproximadamente cuarenta y ocho horas después. Al observar las instrucciones genéticas dentro de las células sanguíneas en estos dos momentos, el equipo pudo observar el sistema inmunológico en movimiento, en lugar de simplemente tomar una instantánea única.

Los científicos examinaron la actividad de miles de genes, que son las diminutas unidades de instrucción que dicen a las células qué hacer. Descubrieron que el sistema inmunológico de estos niños no era estático; estaba cambiando rápidamente. En las primeras muestras, tomadas al ingreso, la sangre estaba dominada por señales de los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que actúa como el primer respondedor del cuerpo ante la infección. Estas células trabajaban duro, pero su presencia también señalaba un estado de alerta máxima e inflamación. Para la segunda muestra, tomada dos días después, el perfil genético se había desplazado. Las señales de los respondedores de emergencia iniciales se habían calmado, mientras que las instrucciones para otras células inmunitarias, específicamente las células T y las células B que proporcionan defensa y memoria a largo plazo, se habían vuelto mucho más fuertes. Este cambio de una reacción bruta e inmediata a una defensa adaptativa y organizada es una parte normal de la curación, pero la velocidad y la dirección de este cambio varían de un niño a otro.

Para comprender mejor estos cambios, los investigadores agruparon los genes en equipos que trabajan juntos, como un coro donde muchos cantantes siguen al mismo director. Identificaron varios de estos equipos de genes que cambiaron significativamente durante las cuarenta y ocho horas. Un equipo, centrado alrededor de un gen llamado CMTM6, estuvo muy activo al principio y representó la oleada inicial del sistema inmunológico innato. Otro equipo, centrado alrededor de un gen llamado BCL2, se volvió más activo más tarde, reflejando el aumento del sistema inmunológico adaptativo. Los investigadores también observaron un grupo específico de genes vinculados a un patrón de "mal resultado" que habían visto en estudios previos, conocido como Endotipo 1. Encontraron que, en los niños que finalmente pasaron de este patrón peligroso a uno más seguro, las señales genéticas en el mismísimo primer momento ya insinuaban el cambio.

La parte más sorprendente del estudio involucró un método llamado velocidad de ARN. Esta técnica observa las copias crudas y sin terminar de las instrucciones genéticas dentro de una célula para adivinar en qué se convertirá la célula a continuación. Es como ver a un corredor en medio de una zancada y saber exactamente dónde aterrizará su pie después. Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron predecir el camino futuro del sistema inmunológico de un niño basándose en una sola muestra de sangre tomada al ingreso. Para los niños que comenzaron en el peligroso grupo del Endotipo 1 pero que luego se recuperaron, las flechas genéticas en su primera muestra ya apuntaban hacia el Endotipo 2, que es más seguro. Esto sugiere que la trayectoria del cuerpo se establece muy temprano, y que una sola prueba en el momento del ingreso podría potencialmente decirle a los médicos qué niños están en un camino hacia la recuperación y cuáles se están deslizando hacia un peor desenlace.

El estudio también destacó una limitación en cómo se estudia a menudo la sepsis. Muchos esfuerzos de investigación previos perdieron las horas más críticas porque esperaban hasta que los pacientes estuvieran estables antes de tomar las muestras. Para cuando esas muestras se tomaban, los cambios más dramáticos ya habían ocurrido, y los niños más graves que morían temprano eran a menudo excluidos de los datos. Este nuevo estudio, al muestrear a los niños inmediatamente a su llegada, capturó el verdadero comienzo de la crisis. Sin embargo, debido a que todos los diecinueve niños de este grupo específico sobrevivieron, los investigadores no pudieron comparar los caminos genéticos de aquellos que vivieron frente a los que murieron. Señalaron que el trabajo futuro necesita incluir a niños que no sobreviven para comprender plenamente las señales genéticas de los casos más graves.

A pesar de esta limitación, los hallazgos ofrecen una nueva forma de pensar sobre la sepsis. En lugar de verla como una única enfermedad que le sucede a diferentes personas, esta investigación la muestra como un viaje dinámico con diferentes rutas posibles. La capacidad de predecir hacia dónde se dirige un niño en ese viaje a partir de una sola muestra temprana abre la puerta a una atención más precisa. Si los médicos pueden identificar a un niño que está atrapado en un camino peligroso, podrían ser capaces de intervenir más temprano con tratamientos diseñados para dirigir el sistema inmunológico de vuelta hacia la recuperación. El estudio aún no proporciona un nuevo fármaco o una cura, pero proporciona un mapa. Muestra que el futuro del cuerpo está escrito en su presente y que, con las herramientas adecuadas, podríamos ser capaces de leerlo antes de que sea demasiado tarde.