Gene Expression Analysis for Modelling Immune Trajectory and Endotype Transition During Pediatric Septic Shock

Sepsis is een angstaanjagende medische noodsituatie waarbij het eigen verdedigingsmechanisme van het lichaam zich tegen zichzelf keert. Wanneer een infectie de overhand krijgt, kan de immuunrespons zo chaotisch worden dat organen beschadigd raken en het leven wordt bedreigd. Decennialang hebben artsen sepsis behandeld als één enkele aandoening, maar recente wetenschap suggereert dat het eigenlijk een verzameling verschillende biologische toestanden is. Net zoals twee mensen heel verschillend kunnen reageren op dezelfde verkoudheid, kunnen twee kinderen met sepsis geheel andere immuunsystemen aan het werk hebben. Sommige van deze interne toestanden leiden tot herstel, terwijl andere afdalen naar slechtere uitkomsten. De uitdaging voor artsen was dat tegen de tijd dat ze de tekenen van een falend immuunsysteem kunnen zien, het vaak te laat is om het verloop van de ziekte te veranderen. Om te helpen, zoeken onderzoekers naar een manier om de vroege waarschuwingssignalen van het lichaam te lezen, in de hoop te voorspellen welk pad een patiënt zal nemen voordat de schade onomkeerbaar wordt.

Een team van onderzoekers, geleid door wetenschappers van Imperial College London en andere instellingen in het Verenigd Koninkrijk, zette zich in om deze vroege waarschuwingssignalen bij kinderen in kaart te brengen. Ze richtten zich op een groep van negentien kinderen die met ernstige shock door infectie op de pediatrische intensive care-afdelingen waren gearriveerd. Deze kinderen behoorden tot de meest kritiek zieken; ze hadden machines nodig om te helpen ademen en krachtige medicijnen om hun bloeddruk op peil te houden. De onderzoekers verzamelden bloedmonsters van deze kinderen op twee specifieke momenten: het allereerste moment dat zij werden opgenomen op de intensive care, en opnieuw ongeveer achtenveertig uur later. Door te kijken naar de genetische instructies in de bloedcellen op deze twee momenten, kon het team het immuunsysteem in beweging zien, in plaats van slechts een enkel beeld te nemen.

De wetenschappers onderzochten de activiteit van duizenden genen, wat de minuscule eenheden van instructies zijn die cellen vertellen wat ze moeten doen. Ze ontdekten dat het immuunsysteem van deze kinderen niet statisch was; het veranderde snel. In de eerste monsters, genomen bij opname, werd het bloed gedomineerd door signalen van neutrofielen, een type witte bloedcel dat fungeert als de eerste responder van het lichaam op infectie. Deze cellen werkten hard, maar hun aanwezigheid signaleerde ook een staat van hoge alertheid en ontsteking. Bij het tweede monster, genomen twee dagen later, was het genetische profiel verschoven. De signalen van de initiële noodresponders waren tot rust gekomen, terwijl de instructies voor andere immuuncellen, specifiek de T-cellen en B-cellen die zorgen voor langetermijnverdediging en geheugen, veel sterker waren geworden. Deze verschuiving van een rauwe, onmiddellijke reactie naar een meer georganiseerde, adaptieve verdediging is een normaal onderdeel van genezing, maar de snelheid en richting van deze verandering variëren van kind tot kind.

Om deze veranderingen beter te begrijpen, groepeerden de onderzoekers de genen in teams die samenwerkten, zoals een koor waarin veel zangers dezelfde dirigent volgen. Ze identificeerden verschillende van deze genteams die significant veranderden over de achtenveertig uur. Eén team, gecentreerd rond een gen genaamd CMTM6, was zeer actief aan het begin en vertegenwoordigde de initiële golf van het aangeboren immuunsysteem. Een ander team, gecentreerd rond een gen genaamd BCL2, werd later actiever, wat de opkomst van het adaptieve immuunsysteem weerspiegelde. De onderzoekers keken ook naar een specifieke groep genen die gelinkt is aan een patroon van een "slechte uitkomst" dat zij in eerdere studies hadden gezien, bekend als Endotype 1. Ze ontdekten dat in de kinderen die uiteindelijk van dit gevaarlijke patroon naar een veiliger patroon overgingen, de genetische signalen op het allereerste moment al hintten naar de verandering.

Het meest opvallende deel van de studie betrof een methode genaamd RNA-velocity. Deze techniek kijkt naar de ruwe, onvoltooide kopieën van genetische instructies binnen een cel om te raden wat de cel hierna gaat worden. Het is als het zien van een hardloper midden in een stap en precies weten waar zijn voet als volgende zal landen. Met deze aanpak konden de onderzoekers het toekomstige pad van het immuunsysteem van een kind voorspellen op basis van een enkel bloedmonster genomen bij opname. Voor de kinderen die in de gevaarlijke Endotype 1-groep begonnen maar later herstelden, wezen de genetische pijlen in hun eerste monster al richting de veiligere Endotype 2. Dit suggereert dat de trajectorie van het lichaam heel vroeg wordt vastgesteld, en dat een enkele test op het moment van opname potentieel kan vertellen welke kinderen op een pad naar herstel liggen en welke zij naar een slechtere uitkomst glijden.

De studie benadrukte ook een beperking in de manier waarop sepsis vaak wordt bestudeerd. Veel eerdere onderzoeksinspanningen misten de meest kritieke vroege uren omdat ze wachtten tot patiënten stabiel waren voordat er monsters werden genomen. Tegen de tijd dat die monsters werden genomen, hadden de meest dramatische veranderingen al plaatsgevonden, en de ziekste kinderen die vroeg stierven, werden vaak uit de data uitgesloten. Deze nieuwe studie, door de kinderen direct bij aankomst te bemonsteren, legde het werkelijke begin van de crisis vast. Echter, omdat alle negentien kinderen in deze specifieke groep overleefden, konden de onderzoekers de genetische paden van degenen die leefden niet vergelijken met die van degenen die stierven. Zij merkten op dat toekomstig werk de kinderen moet bevatten die niet overleven om de genetische signalen van de meest ernstige gevallen volledig te begrijpen.

Ondanks deze beperking bieden de bevindingen een nieuwe manier van denken over sepsis. In plaats van het te zien als één enkele ziekte die verschillende mensen treft, laat dit onderzoek zien dat het een dynamische reis is met verschillende mogelijke routes. Het vermogen om te voorspellen waar een kind naartoe gaat op die reis vanuit een enkel vroeg monster, opent de deur naar meer precieze zorg. Als artsen een kind kunnen identificeren dat vastzit op een gevaarlijk pad, kunnen ze mogelijk eerder ingrijpen met behandelingen die ontworpen zijn om het immuunsysteem terug naar herstel te sturen. De studie biedt nog geen nieuw medicijn of een genezing, maar het biedt een kaart. Het laat zien dat de toekomst van het lichaam in het heden geschreven staat, en dat we met de juiste instrumenten de toekomst wellicht kunnen lezen voordat het te laat is.