Gene Expression Analysis for Modelling Immune Trajectory and Endotype Transition During Pediatric Septic Shock

Le sepsis est une urgence médicale terrifiante où le propre système de défense du corps se retourne contre lui-même. Lorsqu'une infection s'installe, la réponse immunitaire peut devenir si chaotique qu'elle endommage les organes et menace la vie. Pendant des décennies, les médecins ont traité le sepsis comme une condition unique, mais la science récente suggère qu'il s'agit en réalité d'un ensemble de différents états biologiques. Tout comme deux personnes peuvent réagir très différemment au même rhume, deux enfants atteints de sepsis peuvent avoir des systèmes immunitaires totalement différents à l'œuvre. Certains de ces états internes mènent à la guérison, tandis que d'autres s'enfoncent vers des issues de plus en plus graves. Le défi pour les médecins a été qu'au moment où ils peuvent voir les signes d'un système immunitaire défaillant, il est souvent trop tard pour changer le cours de la maladie. Pour aider, les chercheurs cherchent un moyen de lire les signaux d'alerte précoce du corps, espérant prédire quel chemin un patient empruntera avant que les dommages ne deviennent irréversibles.

Une équipe de chercheurs dirigée par des scientifiques de l'Imperial College London et d'autres institutions du Royaume-Uni s'est donné pour mission de cartographier ces signaux d'alerte précoces chez les enfants. Ils se sont concentrés sur un groupe de dix-neuf enfants arrivés dans des unités de soins intensifs pédiatriques en état de choc sévère dû à une infection. Ces enfants étaient parmi les plus gravement malades, nécessitant des machines pour les aider à respirer et des médicaments puissants pour maintenir leur pression artielle. Les chercheurs ont collecté des échantillons de sang auprès de ces enfants à deux moments précis : au tout premier instant de leur admission aux soins intensifs, et à nouveau environ quarante-huit heures plus tard. En examinant les instructions génétiques à l'intérieur des cellules sanguines à ces deux moments, l'équipe a pu observer le système immunitaire en mouvement, plutôt que de simplement prendre un cliché instantané.

Les scientifiques ont examiné l'activité de milliers de gènes, qui sont les minuscules unités d'instruction dictant aux cellules ce qu'elles doivent faire. Ils ont découvert que le système immunitaire de ces enfants n'était pas statique ; il changeait rapidement. Dans les premiers échantillons, prélevés lors de l'admission, le sang était dominé par les signaux des neutrophiles, un type de globule blanc qui agit comme le premier intervenant du corps face à l'infection. Ces cellules travaillaient dur, mais leur présence signalait également un état d'alerte élevée et d'inflammation. Lors du second échantillon, prélevé deux jours plus tard, le profil génétique avait changé. Les signaux des premiers intervenants d'urgence s'étaient calmés, tandis que les instructions pour d'autres cellules immunitaires, spécifiquement les lymphocytes T et B qui assurent une défense et une mémoire à long terme, étaient devenues beaucoup plus fortes. Ce passage d'une réaction brute et immédiate à une défense adaptative plus organisée est une partie normale de la guérison, mais la vitesse et la direction de ce changement varient d'un enfant à l'autre.

Pour mieux comprendre ces changements, les chercheurs ont regroupé les gènes en équipes qui travaillent ensemble, comme une chorale où de nombreux chanteurs suivent le même chef d'orchestre. Ils ont identifié plusieurs de ces équipes de gènes qui ont changé de manière significative au cours des quarante-huit heures. Une équipe, centrée autour d'un gène appelé CMTM6, était très active au début et représentait la poussée initiale du système immunitaire inné. Une autre équipe, centrée autour d'un gène appelé BCL2, est devenue plus active plus tard, reflétant l'ascension du système immunitaire adaptatif. Les chercheurs ont également examiné un groupe spécifique de gènes liés à un schéma de « mauvais résultat » qu'ils avaient observé dans des études précédentes, connu sous le nom d'Endotype 1. Ils ont découvert que chez les enfants qui passaient finalement de ce schéma dangereux à un schéma plus sûr, les signaux génétiques dès le premier instant laissaient déjà présager le changement.

La partie la plus frappante de l'étude impliquait une méthode appelée « vélocité de l'ARN ». Cette technique examine les copies brutes et inachevées des instructions génétiques à l'intérieur d'une cellule pour deviner ce que la cellule est sur le point de devenir ensuite. C'est comme voir un coureur au milieu d'une foulée et savoir exactement où son pied va se poser ensuite. En utilisant cette approche, les chercheurs pouvaient prédire la trajectoire future du système immunitaire d'un enfant à partir d'un seul échantillon de sang prélevé à l'admission. Pour les enfants qui commençaient dans le groupe dangereux de l'Endotype 1 mais qui se sont rétablis plus tard, les flèches génétiques dans leur premier échantillon pointaient déjà vers l'Endotype 2, plus sûr. Cela suggère que la trajectoire du corps est fixée très tôt, et qu'un test unique au moment de l'admission pourrait potentiellement dire aux médecins quels enfants sont sur une voie de guérison et lesquels glissent vers un résultat plus grave.

L'étude a également mis en évidence une limite dans la manière dont le sepsis est souvent étudié. De nombreux efforts de recherche précédents ont manqué les heures les plus critiques car ils attendaient que les patients soient stables avant de prélever des échantillons. Au moment où ces échantillons étaient prélevés, les changements les plus spectaculaires s'étaient déjà produits, et les enfants les plus malades qui mouraient tôt étaient souvent exclus des données. Cette nouvelle étude, en prélevant des échantillons des enfants dès leur arrivée, a capturé le véritable début de la crise. Cependant, comme les dix-neuf enfants de ce groupe spécifique ont tous survécu, les chercheurs n'ont pas pu comparer les trajectoires génétiques de ceux qui ont vécu par rapport à ceux qui sont décédés. Ils ont noté que les travaux futurs devront inclure les enfants qui ne survivent pas pour comprendre pleinement les signaux génétiques des cas les plus graves.

Malgré cette limite, les conclusions offrent une nouvelle façon de concevoir le sepsis. Au lieu de le considérer comme une seule maladie affectant différentes personnes, cette recherche montre qu'il s'agit d'un voyage dynamique avec différents itinéraires possibles. La capacité de prédire où un enfant se dirige sur ce voyage à partir d'un seul échantillon précoce ouvre la porte à des soins plus précis. Si les médecins peuvent identifier un enfant qui est bloqué sur un chemin dangereux, ils pourraient être en mesure d'intervenir plus tôt avec des traitements conçus pour réorienter le système immunitaire vers la guérison. L'étude ne fournit pas encore un nouveau médicament ou un remède, mais elle fournit une carte. Elle montre que l'avenir du corps est écrit dans son présent, et qu'avec les bons outils, nous pourrions être capables de le lire avant qu'il ne soit trop tard.