Cell IO: a database linking single-cell transcriptomes to literature-derived knowledge of cell functions and perturbations

Die Biologie stützt sich seit langem auf eine grundlegende Frage: Was macht eine bestimmte Art von Zelle eigentlich? Jahrzehntelang konnten Wissenschaftler eine Zelle anhand der Gene identifizieren, die sie trägt, oder der Proteine auf ihrer Oberfläche, ganz so, als würde man eine Person an ihrem Namensschild erkennen. Doch zu wissen, wie der Name lautet, erklärt nicht den Beruf eines Menschen, seine Gewohnheiten oder darauf, wie er reagt, wenn sich die Welt um ihn herum verändert. In der modernen Ära der Biologie können Forscher nun die genetischen Anweisungen einzelner Zellen lesen und damit riesige Bibliotheken an Daten erstellen, die genau zeigen, welche Gene in einer einzelnen Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt aktiv sind. Diese Bibliotheken sind mittlerweile auf hunderte Millionen Zellen aus Menschen, Mäusen und Ratten angewachsen. Das Wissen darüber jedoch, was diese Zellen tatsächlich leisten – wie sie Krankheiten bekämpfen, wie sie kommunizieren oder was passiert, wenn ein Gen defekt ist – bleibt über tausende wissenschaftliche Arbeiten verstreut, verborgen in Texten, die Computer nicht ohne Weiteres lesen können.

Ein Forscher am RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research in Japan hat eine Brücke zwischen diesen beiden Welten gebaut. Er entwickelte eine neue öffentliche Datenbank namens Cell IO, die die rohen genetischen Daten einzelner Zellen direkt mit dem schriftlichen Wissen aus der wissenschaftlichen Literatur verknüpft. Durch die Verwendung einer gemeinsamen Sprache zur Beschreibung von Zelltypen ermöglicht das System es einem Wissenschaftler, mit einer Liste von Genen zu beginnen und sofort zu sehen, was die wissenschaftliche Gemeinschaft über das Verhalten dieser Zelle geschrieben hat. Umgekehrt kann ein Forscher, der über die Funktion einer bestimmten Zelle liest, unmittelbar die genetischen Daten finden, die diese Behauptungen stützen. Dieses Werkzeug speichert Informationen nicht nur; es organisiert sie so, dass das „Was“ des genetischen Aufbaus einer Zelle immer mit dem „Wie“ und „Warum“ ihrer Funktion gepaart ist, wodurch ein Berg von unzusammenhängenden Fakten in eine navigierbare Karte des zellulären Lebens verwandelt wird.

Das Projekt begann mit der Bewältigung des enormen Volumens an verfügbaren genetischen Daten in öffentlichen Archiven. Der Forscher sammelte rohe Gensequenzen aus über 65.000 Experimenten mit menschlichen, Maus- und Rattenzellen. Diese Experimente waren nicht einheitlich; sie stammten aus verschiedenen Laboren, verwendeten unterschiedliche Maschinen und wurden auf unterschiedliche Weise verarbeitet. Um sie vergleichbar zu machen, ließ er jedes einzelne Experiment durch dieselbe Computer-Pipeline laufen. Dieser Prozess beinhaltete das Bereinigen der Daten, das Entfernen von Fehlern und das Gruppieren ähnlicher Zellen. Anschließend wies er jeder Zellgruppe einen Standardnamen basierend auf einem universellen Wörterbuch für Zelltypen zu, um sicherzustellen, dass eine „T-Zelle“ in einer Mausstudie als derselbe Zelltyp wie in einer Humanstudie erkannt wird. Das Ergebnis ist eine massive, organisierte Sammlung von fast 83 Millionen Zellen aus fast 15.000 Experimenten, die alle auf die gleiche Weise verarbeitet wurden, damit sie direkt miteinander verglichen werden können.

Während die genetischen Daten die Landkarte der Zellen lieferten, wusste der Forscher, dass er auch die Geschichte darüber benötigte, was diese Zellen tun. Um dies herauszufinden, wandte er sich der wissenschaftlichen Literatur zu. Er sammelte Hunderttausende von Open-Access-Forschungsartikeln und Review-Papieren mit Fokus auf das Immunsystem und das Nervensystem. Unter Verwendung fortschrittlicher Computermodelle, die darauf trainiert waren, Sprache zu lesen und zu verstehen, extrahierte er spezifische Aussagen über das Zellverhalten. Das System lernte, Sätze zu identifizieren, in denen eine Zelle als Akteur auftritt, wie etwa eine Zelle, die ein Virus tötet, oder eine Zelle, die ein chemisches Signal freisetzt. Es suchte auch nach Erkenntnissen im Zusammenhang mit Gen-Perturbationen, also Experimenten, bei denen Wissenschaftler absichtlich ein Gen verändern oder unterbrechen, um zu sehen, wie die Zelle darauf reagiert.

Der Computer las den Text nicht nur; er überprüfte die Behauptungen. Er prüfte die Sätze, um sicherzustellen, dass die Zelle tatsächlich diejenige war, die die Handlung vollzieht, und nicht nur ein bloßer Beobachter. Dann übersetzte er die spezifischen Bezeichnungen, die in den Papieren verwendet wurden, in dasselbe Standard-Wörterbuch, das auch für die genetischen Daten genutzt wurde. Dies schuf eine zweite Ebene des Wissens, die fast 900.000 distinkte Behauptungen über Zellfunktionen enthielt. Einige dieser Behauptungen stammen aus Originalarbeiten, die neue Entdeckungen beschreiben, während andere aus Review-Artikeln stammen, die das bereits Bekannte zusammenfassen. Das System notierte auch die Stärke der Evidenz und unterschied dabei zwischen Aussagen, die von den Autoren fest behauptet werden, und solchen, die lediglich angedeutet oder spekulativ sind.

Die wahre Stärke von Cell IO liegt in der Art und Weise, wie diese beiden Ebenen miteinander verbunden sind. Da sowohl die genetischen Daten als auch die Literatur-Behauptungen dieselben Standardnamen für Zelltypen verwenden, kann die Datenbank sie nahtlos miteinander verknüpfen. Ein Nutzer kann nach einem spezifischen Zelltyp suchen, wie etwa einer regulatorischen T-Zelle, und eine einzige Seite aufrufen, die sowohl die genetischen Daten als auch die Literatur anzeigt. Auf der einen Seite zeigt die Seite an, wie viele Experimente diesen Zelltyp gefunden haben und in welchen Geweben er am häufigsten vorkommt. Auf der anderen Seite listet sie die tausenden Sätze aus wissenschaftlichen Arbeiten auf, die beschreiben, was diese Zelle tut. Die Benutzeroberfläche erlaubt es dem Nutzer, diese Behauptungen nach der Art der Evidenz, dem Organismus oder der Richtung des Effekts zu filtern, etwa ob eine Genveränderung die Aktivität einer Zelle erhöht oder verringert hat.

Diese Verbindung offenbart Lücken in unserem derzeitigen Wissen. Die Datenbank zeigt, dass einige Zelltypen sowohl in den genetischen Daten als auch in der Literatur gut untersucht sind, während andere zwar häufig in genetischen Experimenten auftauchen, aber sehr wenig darüber geschrieben wurde, was ihre spezifischen Funktionen sind. Beispielsweise wurde ein bestimmter Typ von Pinealzell (Zirbeldrüsenzelle) in über einer Million Zellen über tausende Experimente hinweg gefunden, doch die Datenbank enthält nur vier schriftliche Behauptungen darüber, was sie tut. Umgekehrt gibt es einige Zelltypen, über die viel geschrieben wurde, denen es jedoch an entsprechenden genetischen Daten in der aktuellen Sammlung mangelt. Indem die Datenbank solche Unstimmigkeiten hervorhebt, hilft sie Wissenschaftlern zu erkennen, wo ihr Verständnis unvollständig ist und wohin zukünftige Forschungsbemühungen gelenkt werden sollten.

Die Datenbank ist für jeden mit einer Internetverbindung frei zugänglich und erfordert keine spezielle Registrierung oder Softwareinstallation. Sie ist intuitiv gestaltet, sodass ein Nutzer mit einem Zellnamen, einem Gewebetyp oder sogar einem spezifischen Gen beginnen und zu den relevanten Daten und Texten navigieren kann. Der Forscher betont, dass das System ein Werkzeug zur Exploration und keine endgültige Autorität ist. Die Behauptungen werden maschinell extrahiert und direkt mit ihren Originalquellen verknüpft, was es den Nutzern ermöglicht, die Informationen selbst zu verifizieren. Der Forscher räumt ein, dass die aktuelle Sammlung auf spezifische Arten von Experimenten und Organismen beschränkt ist und dass die automatisierte Textextraktion, obwohl hochpräzise, nicht perfekt ist. Doch indem Cell IO eine einheitliche Sichtweise darauf bietet, was Zellen sind und was sie tun, bietet es einen neuen Weg, die komplexe Landschaft der modernen Biologie zu navigieren und fragmentierte Wissensstücke in ein kohärentes Ganzes zu verwandeln.