Cell IO: a database linking single-cell transcriptomes to literature-derived knowledge of cell functions and perturbations

생물학은 오랫동안 근본적인 질문에 의존해 왔습니다. 특정 유형의 세포가 실제로 무엇을 하는가 하는 점입니다. 수십 년 동안 과학자들은 마치 사람을 이름표로 인식하는 것처럼, 세포가 가진 유전자나 표면의 단백질을 통해 세포를 식별할 수 있었습니다. 하지만 이름을 안다고 해서 그 사람의 직업이나 습관, 혹은 주변 환경이 변할 때 어떻게 반응하는지까지 알 수는 없습니다. 현대 생물학 시대에 연구자들은 이제 개별 세포의 유전적 지침을 읽어낼 수 있으며, 특정 순간에 단일 세포에서 어떤 유전자가 활성화되어 있는지를 보여주는 거대한 데이터 라이브러리를 구축하고 있습니다. 이러한 라이브러리는 인간, 생쥐, 쥐로부터 추출한 수억 개의 세포를 포함하며 성장해 왔습니다. 그러나 이 세포들이 실제로 무엇을 완수하는지—어떻게 질병과 싸우는지, 어떻게 소통하는지, 혹은 유전자가 고장 났을 때 어떤 일이 일어나는지—에 대한 지식은 여전히 수천 편의 과학 논문에 흩어져 있으며, 컴퓨터가 쉽게 읽을 수 없는 텍스트 속에 파묻혀 있습니다.

일본 RIKEN 생체시스템 역학 연구소의 한 연구자는 이 두 세계 사이의 가교를 구축했습니다. 그는 세포의 유전적 데이터와 과학 문헌에서 발견되는 서술된 지식을 직접 연결하는 'Cell IO'라는 새로운 공개 데이터베이스를 만들었습니다. 세포 유형을 설명하는 공통 언어를 사용함으로써, 이 시스템을 통해 과학자는 유전자 목록에서 시작하여 해당 세포의 행동에 대해 전 세계 과학계가 작성한 내용을 즉시 확인할 수 있습니다. 반대로, 특정 세포의 기능에 관한 글을 읽고 있는 연구자는 그 주장을 뒷받침하는 유전적 데이터를 즉시 찾을 수 있습니다. 이 도구는 단순히 정보를 저장하는 것이 아니라, 세포의 유전적 구성이라는 '무엇(what)'이 그 기능의 '어떻게(how)' 및 '왜(why)'와 항상 짝을 이루도록 조직하여, 흩어진 사실들의 산더미를 세포 생명의 항해 가능한 지도로 탈바꿈시킵니다.

이 프로젝트는 공개 아카이브에 존재하는 방대한 양의 유전 데이터 문제를 해결하는 것부터 시작되었습니다. 연구자는 인간, 생쥐, 쥐 세포를 포함한 65,000개 이상의 실험에서 얻은 원시 유전 서열을 수집했습니다. 이 실험들은 균일하지 않았습니다. 서로 다른 실험실에서 수행되었고, 서로 다른 기계를 사용했으며, 서로 다른 방식으로 처리되었습니다. 이들을 비교 가능하게 만들기 위해, 연구자는 모든 실험을 동일한 컴퓨터 파이프라인으로 실행했습니다. 이 과정에는 데이터 정제, 오류 제거, 그리고 유사한 세포들을 그룹화하는 작업이 포함되었습니다. 그런 다음 세포 유형에 대한 보편적인 사전(dictionary)을 바탕으로 각 세포 그룹에 표준 명칭을 부여함으로써, 생쥐 연구에서의 'T 세포'가 인간 연구에서의 동일한 유형의 세포로 인식되도록 보장했습니다. 그 결과, 서로 직접 비교할 수 있도록 동일한 방식으로 처리된, 약 15,000개의 실험에서 추출한 거의 8,300만 개의 세포를 포함하는 거대하고 조직된 컬렉션이 탄생했습니다.

유전 데이터가 세포의 지도를 제공했다면, 연구자는 또한 그 세포들이 무엇을 하는지에 대한 '이야기'도 필요하다는 것을 알고 있었습니다. 이를 위해 연구자는 과학 문헌으로 눈을 돌렸습니다. 면역계와 신경계를 중심으로 수십만 건의 오픈 액세스 연구 논문과 리뷰 논문을 수집했습니다. 언어를 읽고 이해하도록 훈련된 고급 컴퓨터 모델을 사용하여, 세포의 행동에 관한 구체적인 진술들을 추출했습니다. 시스템은 세포가 바이러스를 죽이는 세포나 화학 신호를 방출하는 세포처럼 하나의 '행위자(agent)'로서 작용하는 문장을 식별하는 법을 배웠습니다. 또한 과학자들이 세포의 반응을 보기 위해 의도적으로 유전자를 파괴하거나 변경하는 실험인 '유전자 섭동(gene perturbation)'과 관련된 발견들도 찾아냈습니다.

컴퓨터는 단순히 텍스트를 읽는 데 그치지 않고, 그 주장들을 검증했습니다. 컴퓨터는 문장을 확인하여 해당 세포가 단순히 옆에 있는 구경꾼이 아니라 실제로 그 동작을 수행하는 주체인지 확인했습니다. 그런 다음 논문에서 사용된 구체적인 명칭들을 유전 데이터에 사용된 것과 동일한 표준 사전으로 번의했습니다. 이를 통해 세포 기능에 관한 약 90만 개의 독특한 주장들을 담은 두 번째 지식 계층이 생성되었습니다. 이러한 주장 중 일부는 새로운 발견을 기술하는 독창적인 연구 논문에서 왔으며, 다른 일부는 이미 알려진 내용을 요약하는 리뷰 논문에서 왔습니다. 시스템은 또한 증거의 강도를 기록하여, 저자가 확고하게 주장하는 문장과 단순히 제안하거나 추측하는 문장을 구분했습니다.

Cell IO의 진정한 힘은 이 두 계층이 어떻게 연결되는지에 있습니다. 유전 데이터와 문헌상의 주장 모두 세포 유형에 대해 동일한 표준 명칭을 사용하기 때문에, 데이터베이스는 이들을 매끄럽게 연결할 수 있습니다. 사용자는 '조절 T 세포(regulatory T cell)'와 같은 특정 세포 유형을 검색하여, 유전 데이터와 문헌이 동시에 나타나는 단일 페이지를 볼 수 있습니다. 페이지의 한쪽에는 이 세포 유형이 발견된 실험이 얼마나 되는지와 어떤 조직에서 가장 흔하게 나타나는지가 표시됩니다. 다른 한쪽에는 해당 세포가 무엇을 하는지 기술하는 수천 개의 과학 논문 문장들이 나열됩니다. 인터페이스를 통해 사용자는 증거의 유형, 생물 종, 또는 유전자 변화가 세포의 활동을 증가시켰는지 혹은 감소시켰는지와 같은 효과의 방향에 따라 이러한 주장들을 필터링할 수 있습니다.

이러한 연결은 우리 지식의 공백을 드러냅니다. 데이터베이스는 어떤 세포 유형은 유전 데이터와 문헌 모두에서 잘 연구되어 있는 반면, 어떤 유형은 유전 실험에는 자주 등장하지만 그 구체적인 기능에 대해 쓰인 글은 거의 없다는 것을 보여줍니다. 예를 들어, 특정 유형의 송과체 세포(pineal cell)는 수천 개의 실험에서 백만 개 이상의 세포로 발견되었지만, 데이터베이스에는 그것이 무엇을 하는지에 대한 서술된 주장이 단 4건뿐입니다. 반대로, 많은 문헌적 설명이 존재하지만 현재의 컬렉션에는 그에 상응하는 유전 데이터가 부족한 세포 유형도 있습니다. 이러한 불일치를 부각함으로써, 이 도구는 과학자들이 어디에서 이해가 부족한지, 그리고 향데 연구가 어디로 향해야 하는지를 볼 수 있게 도와줍니다.

이 데이터베이스는 인터넷 연결만 있으면 누구나 무료로 이용할 수 있으며, 별도의 등록이나 소프트웨어 설치가 필요하지 않습니다. 세포 이름, 조직 유형, 또는 특정 유전자에서 시작하여 관련 데이터와 텍스트로 이동할 수 있도록 직관적으로 설계되었습니다. 연구자는 이 시스템이 최종적인 권위라기보다는 탐색을 위한 도구임을 강조합니다. 추출된 주장들은 기계에 의해 추출되어 원문 출처와 직접 연결되어 있으므로, 사용자는 스스로 정보를 검증할 수 있습니다. 연구자는 현재의 컬렉션이 특정 유형의 실험과 생물 종으로 제한되어 있으며, 텍스트의 자동 추출이 매우 정확하긴 하지만 완벽하지는 않다는 점을 인정합니다. 그러나 세포가 무엇인지, 그리고 무엇을 하는지를 통합된 시각으로 제공함으로써, Cell IO는 흩어진 지식의 파편들을 하나의 일관된 전체로 묶어 현대 생물학의 복잡한 풍경을 항해하는 새로운 방법을 제시합니다.