Cell IO: a database linking single-cell transcriptomes to literature-derived knowledge of cell functions and perturbations

La biologia si è a lungo basata su una domanda fondamentale: cosa fa effettivamente un determinato tipo di cellula? Per decenni, gli scienziati hanno potuto identificare una cellula dai geni che trasporta o dalle proteine sulla sua superficie, in modo simile a riconoscere una persona dal suo cartellino identificativo. Ma conoscere un nome non spiega il lavoro di una persona, le sue abitudini o come reagisce quando il mondo intorno a lei cambia. Nell'era moderna della biologia, i ricercatori possono ora leggere le istruzioni genetiche delle singole cellule, creando enormi librerie di dati che mostrano esattamente quali geni siano attivi in una singola cellula in un momento specifico. Queste librerie sono cresciute fino a includere centinaia di milioni di cellule di esseri umani, topi e ratti. Tuttavia, la conoscenza di ciò che queste cellule compiono effettivamente — come combattono le malattie, come comunicano o cosa accade quando un gene è guasto — rimane dispersa in migliaia di articoli scientifici, sepolta in testi che i computer non possono leggere facilmente.

Un ricercatore presso il RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research in Giappone ha costruito un ponte tra questi due mondi. Ha creato un nuovo database pubblico chiamato Cell IO, che collega i dati genetici grezzi delle singole cellule direttamente alla conoscenza scritta trovata nella letteratura scientifica. Utilizzando un linguaggio comune per descrivere i tipi cellulari, il sistema permette a uno scienziato di partire da un elenco di geni e vedere istantaneamente ciò che la comunità scientifica mondiale ha scritto sul comportamento di quella cellula. Viceversa, un ricercatore che legge della funzione di una specifica cellula può trovare immediatamente i dati genetici che supportano tali affermazioni. Questo strumento non si limita a archiviare informazioni; le organizza in modo che il "cosa" della composizione genetica di una cellula sia sempre accoppiato con l' "how" (come) e il "why" (perché) della sua funzione, trasformando una montagna di fatti disconnessi in una mappa navigabile della vita cellulare.

Il progetto è iniziato affrontando l'enorme volume di dati genetici disponibili negli archivi pubblici. Il ricercatore ha raccolto sequenze genetiche grezze da oltre 65.000 esperimenti riguardanti cellule umane, di topo e di ratto. Questi esperimenti non erano uniformi; provenivano da laboratori diversi, utilizzavano macchine diverse e venivano elaborati in modi differenti. Per renderli confrontabili, ha fatto passare ogni singolo esperimento attraverso lo stesso processo informatico. Questo processo consisteva nel pulire i dati, rimuovere gli errori e raggruppare le cellule simili. Ha poi assegnato un nome standard a ogni gruppo di cellule basandosi su un dizionario universale di tipi cellulari, assicurando che una "cellula T" in uno studio sul topo fosse riconosciuta come lo stesso tipo di cellula in uno studio sull'uomo. Il risultato è una vasta collezione organizzata contenente quasi 83 milioni di cellule provenienti da quasi 15.000 esperimenti, tutti elaborati nello stesso modo per poter essere confrontati direttamente.

Sebbene i dati genetici fornissero la mappa delle cellule, il ricercatore sapeva di aver bisogno anche della storia di ciò che quelle cellule fanno. Per trovare questo, si è rivolto alla letteratura scientifica. Ha raccolto centinaia di migliaia di articoli di ricerca ad accesso aperto e articoli di revisione, concentrandosi sul sistema immunitario e sul sistema nervoso. Utilizzando modelli informatici avanzati addestrati per leggere e comprendere il linguaggio, ha estratto affermazioni specifiche sul comportamento cellulare. Il sistema ha imparato a identificare frasi in cui una cellula agisce come un agente, come una cellula che uccide un virus o una cellula che rilascia un segnale chimico. Ha inoltre cercato risultati relativi alle perturbazioni geniche, ovvero esperimenti in cui gli scienziati alterano o modificano deliberatamente un gene per vedere come reagisce la cellula.

Il computer non si è limitato a leggere il testo; ha verificato le affermazioni. Ha controllato le frasi per assicurarsi che la cellula fosse realmente l'autore dell'azione e non un semplice spettatore. Ha poi tradotto i nomi specifici utilizzati nei documenti nello stesso dizionario standard utilizzato per i dati genetici. Ciò ha creato un secondo livello di conoscenza contenente quasi 900.000 affermazioni distinte sulle funzioni cellulari. Alcune di queste affermazioni provengono da articoli di ricerca originale che descrivono nuove scoperte, mentre altre provengono da articoli di revisione che riassumono ciò che è già noto. Il sistema ha anche annotato la forza dell'evidenza, distinguendo tra affermazioni fermamente asserite dall'autore e quelle che sono meramente suggerite o speculative.

Il vero potere di Cell IO risiede nel modo in cui questi due livelli si connettono. Poiché sia i dati genetici che le affermazioni della letteratura utilizzano gli stessi nomi standard per i tipi cellulari, il database può collegarli senza problemi. Un utente può cercare un tipo cellulare specifico, come una cellula T regolatoria, e vedere una singola pagina che mostra sia i dati genetici che la letteratura. Da un lato, la pagina mostra quanti esperimenti hanno trovato questo tipo di cellula e in quali tessuti è più comune. Dall'altro, elenca le migliaia di frasi tratte dagli articoli scientifici che descrivono cosa fa questa cellula. L'interfaccia consente all'utente di filtrare queste affermazioni per tipo di evidenza, organismo o direzione dell'effetto, come se un cambiamento genico abbia aumentato o diminuito l'attività di una cellula.

Questa connessione rivela le lacune nella nostra attuale conoscenza. Il database mostra che, mentre alcuni tipi cellulari sono ben studiati sia nei dati genetici che nella letteratura, altri appaiono frequentemente negli esperimenti genetici ma hanno pochissimo scritto riguardo alle loro funzioni specifiche. Ad esempio, un certo tipo di cellula pineale è stato trovato in oltre un milione di cellule attraverso migliaia di esperimenti, eppure il database contiene solo quattro affermazioni scritte su ciò che fa. Al contrario, alcuni tipi cellulari hanno molte descrizioni scritte ma mancano dei corrispondenti dati genetici nella collezione attuale. Evidenziando questi squilibri, lo strumento aiuta gli screnti a vedere dove la loro comprensione è incompleta e dove dovrebbe essere indirata la ricerca futura.

Il database è liberamente disponibile per chiunque abbia una connessione Internet, senza richiedere registrazione speciale o installazione di software. È progettato per essere intuitivo, permettendo a un utente di partire da un nome di una cellula, un tipo di tessuto o persino da un gene specifico e navigare verso i dati e il testo rilevanti. Il ricercatore sottolinea che il sistema è uno strumento di esplorazione piuttosto che un'autorità finale. Le affermazioni sono estratte dalle macchine e collegate direttamente alle loro fonti originali, consentendo agli utenti di verificare le informazioni per se stessi. Il ricercatore riconosce che la collezione attuale è limitata a tipi specifici di esperimenti e organismi, e che l'estrazione automatizzata del testo, pur essendo altamente accurata, non è perfetta. Tuttavia, fornendo una visione unificata di cosa siano le cellule e cosa facciano, Cell IO offre un nuovo modo per navigare nel complesso panorama della biologia moderna, trasformando frammenti sparsi di conoscenza in un insieme coerente.