Cell IO: a database linking single-cell transcriptomes to literature-derived knowledge of cell functions and perturbations

De biologie heeft lang vertrouwd op een fundamentele vraag: wat doet een specifiek type cel eigenlijk? Decennialang konden wetenschappers een cel identificeren aan de hand van de genen die het draagt of de eiwitten op het oppervlak, vergelijkbaar met het herkennen van een persoon aan hun naamkaartje. Maar het kennen van een naam legt niet uit wat iemands beroep is, wat hun gewoonten zijn of hoe ze reageren wanneer de wereld om hen heen verandert. In het moderne tijdperk van de biologie kunnen onderzoekers nu de genetische instructies van individuele cellen lezen, waardoor enorme bibliotheken aan gegevens ontstaan die precies laten zien welke genen op een specifiek moment actief zijn in een enkele cel. Deze bibliotheken zijn gegroeid tot honderden miljoenen cellen van mensen, muizen en ratten. De kennis over wat deze cellen daadwerkelijk bewerkstelligen — hoe ze ziekte bestrijden, hoe ze communiceren, of wat er gebeurt wanneer een gen defect is — blijft echter verspreid over duizenden wetenschappelijke artikelen, begraven in tekst die computers niet gemakkelijk kunnen lezen.

Een onderzoeker bij het RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research in Japan heeft een brug geslagen tussen deze twee werelden. Zij creëden een nieuwe publieke database genaamd Cell IO, die de ruwe genetische gegevens van individuele cellen direct koppelt aan de geschreven kennis in de wetenschappelijke literatuur. Door een gemeenschappelijke taal te gebruiken om celtypen te beschrijven, stelt het systeem een wetenschapper in staat om met een lijst genen te beginnen en direct te zien wat de wetenschappelijke gemeenschap heeft geschreven over het gedrag van die cel. Omgekeerd kan een onderzoeker die leest over de functie van een specifieke cel onmiddellijk de genetische gegevens vinden die die beweringen ondersteunen. Dit hulpmiddel slaat informatie niet alleen op; het organiseert het, zodat het "wat" van de genetische opbouw van een cel altijd wordt gekoppeld aan het "hoe" en "waarom" van de functie, waardoor een berg onsamenhangende feiten wordt omgezet in een navigeerbare kaart van het cellulaire leven.

Het project begon met het aanpakken van de enorme hoeveelheid beschikbare genetische gegevens in publieke archieven. De onderzoeker verzamelde ruwe genetische sequenties uit meer dan 65.000 experimenten met menselijke, muis- en ratcellen. Deze experimenten waren niet uniform; ze kwamen uit verschillende laboratoria, gebruikten verschillende machines en werden op verschillende manieren verwerkt. Om ze vergelijkbaar te maken, lieten ze elk experiment door dezelfde computerpipeline lopen. Dit proces omvatte het opschonen van de gegevens, het verwijderen van fouten en het groeperen van vergelijkbare cellen. Vervolgens wijsden ze een standaardnaam toe aan elke celgroep op basis van een universeel woordenboek van celtypen, waardoor ervoor werd gezorgd dat een "T-cel" in een muisstudie werd herkend als hetzelfde type cel in een menselijke studie. Het resultaat is een enorme, georganiseerde collectie met bijna 83 miljoen cellen uit bijna 15.000 experimenten, die allemaal op dezelfde manier zijn verwerkt zodat ze direct vergeleken kunnen worden.

Hoewel de genetische gegevens de kaart van de cellen boden, wist de onderzoeker ook dat zij ook het verhaal nodig hadden van wat die cellen doen. Om dit te vinden, wendden zij zich tot de wetenschappelijke literatuur. Zij verzamelden honderdduizenden open-access onderzoeksartikelen en reviewpapers, met een focus op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Met behulp van geavanceerde computermodellen die getraind zijn om taal te lezen en te begrijpen, extraheerden zij specifieke beweringen over celgedrag. Het systeem leerde zinnen te identificeren waarin een cel optreedt als een actor, zoals een cel die een virus doodt of een cel die een chemisch signaal afgeeft. Het keek ook naar bevindingen gerelateerd aan gen-perturbaties, wat experimenten zijn waarbij wetenschappers doelbewust een gen breken of veranderen om te zien hoe de cel reageert.

De computer las niet alleen de tekst; de controleerde de beweringen. Het controleerde de zinnen om te verzekeren dat de cel daadwerkelijk degene was die de actie uitvoerde en niet slechts een toeschouwer. Vervolgens vertaalde het de specifieke namen die in de papers werden gebruikt naar hetzelfde standaardwoordenboek dat voor de genetische gegevens werd gebruikt. Dit creëerde een tweede laag van kennis met bijna 900.000 afzonderlijke beweringen over celfuncties. Sommige van deze beweringen komen uit originele onderzoeksartikelen die nieuwe ontdekkingen beschrijven, terwijl andere uit reviewartikelen komen die samenvatten wat al bekend is. Het systeem noteerde ook de sterkte van het bewijs, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen uitspraken die stevig door de auteur worden beweerd en uitspraken die slechts worden gesuggereerd of speculatief zijn.

De ware kracht van Cell IO ligt in de manier waarop deze twee lagen verbonden zijn. Omdat zowel de genetische gegevens als de claims uit de literatuur dezelfde standaardnamen voor celtypen gebruiken, kan de database ze naadloos aan elkaar koppelen. Een gebruiker kan zoeken naar een specifiek celtype, zoals een regulatoire T-cel, en een enkele pagina bekijken die zowel de genetische gegevens als de literatuur toont. Aan de ene kant toont de pagina hoe vaak dit celtype is gevonden en in welke weefsels het het meest voorkomt. Aan de andere kant worden de duizenden zinnen uit wetenschappelijke papers opgesomd die beschrijven wat deze cel doet. De interface stelt de gebruiker in staat om deze claims te filteren op basis van het type bewijs, het organisme of de richting van het effect, zoals of een verandering in een gen de activiteit van een cel heeft verhoogd of verlaagd.

Deze verbinding legt hiaten bloot in onze huidige kennis. De database laat zien dat hoewel sommige celtypen goed bestudeerd zijn in zowel de genetische gegevens als de literatuur, andere celtypen frequent voorkomen in genetische experimenten maar er zeer weinig over geschreven is. Bijvoorbeeld: een bepaald type pijnappelkliercel werd gevonden in meer dan een miljoen cellen verspreid over duizenden experimenten, maar de database bevat slechts vier geschreven beweringen over wat het doet. Omgekeerd zijn er sommige celtypen waar veel over geschreven is, maar die een gebrek hebben aan overeenkomstige genetische gegevens in de huidige collectie. Door deze mismatches te benadrukken, helpt het hulpmiddel wetenschappers te zien waar hun begrip incompleet is en waar toekomstig onderzoek zich op moet richten.

De database is gratis beschikbaar voor iedereen met een internetverbinding, zonder dat er speciale registratie of softwareinstallatie nodig is. Het is ontworpen om intuïtief te zijn, waardoor een gebruiker kan beginnen vanuit een celnaam, een weefseltype of zelfs een specifiek gen om naar de relevante gegevens en tekst te navigeren. De onderzoeker benadrukt dat het systeem een hulpmiddel is voor exploratie en geen definitieve autoriteit. De claims zijn machinaal geëxtraheerd en direct gekoppeld aan hun oorspronkelijke bronnen, waardoor gebruikers de informatie zelf kunnen verifiëren. De onderzoeker erkent dat de huidige collectie beperkt is tot specifieke typen experimenten en organismen, en dat de automatische extractie van tekst, hoewel zeer accuraat, niet perfect is. Echter, door een verenigd beeld te bieden van wat cellen zijn en wat ze doen, biedt Cell IO een nieuwe manier om door het complexe landschap van de moderne biologie te navigeren, waarbij versnipperde fragmenten van kennis worden omgezet in een samenhangend geheel.