BioGCN: Biologically Inspired Graph Convolutional Network to Predict Human Oral Bioavailability

Stellen Sie sich vor, Sie sind ein Detektiv, der versucht, ein Rätsel zu lösen, aber Ihr Tatort ist nicht ein Verbrechen, sondern der menschliche Körper. Das Rätsel? Warum wirken manche Medikamente wie Magie, wenn man sie schluckt, während andere einfach nur im Magen liegen und verschwinden, bevor sie überhaupt etwas bewirken können. Dies ist die Welt der Wirkstoffforschung, ein Hochrisikospiel, bei dem Wissenschaftler Milliarden von Dollar und über ein Jahrzehnt investieren, um eine chemische Idee in eine lebensrettende Pille zu verwandeln. Die größte Hürde besteht nicht nur darin, ein Molekül zu finden, das ein Virus abtötet oder einen Tumor stoppt; es geht darum, sicherzustellen, dass dieses Molekül die Reise durch Ihr Verdauungssystem tatsächlich übersteht, um in Ihren Blutkreislauf zu gelangen. Diese Reise wird als „orale Bioverfügbarkeit“ bezeichnet. Stellen Sie sich das wie einen Marathonläufer vor: Nur weil ein Läufer schnell ist, bedeutet das nicht, dass er das Rennen beenden kann, wenn er über eine Hürde stolpert oder sich verirrt. In der Welt der Medikamente ist ein Molekül, das die „First-Pass-Metabolisierung“ durch die Leber und den Darm nicht überlebt, ein Fehlschlag, egal wie kraftvoll es im Reagenzglas aussieht.

Lange Zeit versuchten Wissenschaftler, diese Reise mithilfe einer „Checkliste“ chemischer Merkmale vorherzusagen, so wie ein Mechaniker erahnt, wie ein Auto laufen wird, indem er nur eine Liste seiner Teile betrachtet. Aber das ist langsam, erfordert viel Experten-Raten und übersieht oft das große Ganze. Vor kurzem ist eine neue Art von KI, ein „Graph Convolutional Network“ (GCN), auf den Plan getreten. Stellen Sie sich ein GCN nicht als Checkliste vor, sondern als eine Karte. Es betrachtet das gesamte Molekül als ein vernetztes Geflecht von Atomen (wie eine Stadtkarte mit Straßen und Kreuzungen) und lernt, wie der Verkehr darin fließt. Dieses Paper stellt eine neue, super-intelligente Version dieses Kartenlesers namens BioGCN vor. Es ist „biologisch inspiriert“, weil es nicht nur auf die Karte schaut, sondern auch ein „Reiseführerwerk“ von Medikamentenkategorien mitbringt, um das Gelände besser zu verstehen.

Die Forscher, ein Team vom Indian Statistical Institute, wollten sehen, ob das Hinzufügen dieses Reiseführerwerks die KI zu einem besseren Detektiv machen würde. Sie entwickelten BioGCN, um vorherzusagen, ob ein Medikament eine hohe oder niedrige Bioverfügbarkeit haben würde. Um dies zu tun, fütterten sie die KI mit einer riesigen Bibliothek von 1.480 bekannten Medikamenten, um daraus zu lernen. Aber hier ist die Wendung: Sie gaben der KI zwei verschiedene Arten von Informationen. Die erste war nur die rohe chemische Karte (die Struktur der Atome). Die zweite war diese rohe Karte plus einen speziellen Code namens ATC-Code. Denken Sie beim ATC-Code an das Dewey-Dezimal-System einer Bibliothek für Medikamente; er sagt Ihnen genau, was das Medikament tun soll und welchen Teil des Körpers es angreift. Die Idee des Teams war, dass Medikamente in derselben „Bibliotheksabteilung“ (gleicher ATC-Code) wahrscheinlich ähnliche Geheimnisse darüber teilen, wie sie durch den Körper reisen.

Als sie BioGCN auf die Probe stellten, waren die Ergebnisse vielversprechend. Die KI, bewaffnet mit sowohl der chemischen Karte als auch dem Reiseführerwerk, schaffte es, den Erfolg neuer Medikamente mit einer Genauigkeit zwischen etwa 65,83 % und 76,5 % auf den Trainingsdaten vorherzusagen. Als sie es an völlig neuen, unbekannten Medikamenten testeten (einer Gruppe von 288 und einer anderen von 45), schnitt es dennoch beeindruckend ab und erreichte Genauigkeitsraten zwischen 53,82 % und 77,78 %, je nach spezifischem Szenario. Die Studie legt nahe, dass dieser Ansatz besser ist als ältere Methoden, die sich nur auf die chemische Karte oder traditionelle Computermodelle verließen. Tatsächlich schnitt BioGCN im Vergleich zu anderen Top-Modellen wie „HOBPre“ oder „Deep-PK“ in fast jeder Kategorie am besten ab, einschließlich der Fähigkeit, zwischen erfolgreichen und gescheiterten Medikamenten zu unterscheiden.

Das Team prüfte auch, ob ihr Modell nur die Antworten auswendig lernte oder tatsächlich lernte. Sie verwendeten eine Technik namens „Kreuzvalidierung“, was so ist, als würde man eine Prüfung ablegen, sie benoten und dann eine andere Version der Prüfung machen, um zu sehen, ob man das Material wirklich verstanden hat. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass BioGGC gut generalisierte, was bedeutet, dass es neue, unbekannte Medikamente handhaben konnte, ohne verwirrt zu werden. Sie verglichen auch zwei Möglichkeiten, die Daten zu organisieren: eine mit nur chemischen Merkmalen (FM) und eine mit den chemischen Merkmalen plus dem ATC-Reiseführerwerk (CFM). Die Daten zeigten, dass die Version mit dem Reiseführerwerk (CFM) konsistent besser abschnitt, was darauf hindeutet, dass das Wissen um die „Familie“ eines Medikaments tatsächlich hilft, seine Reise durch den Körper vorherzusagen.

Das Paper ist jedoch vorsichtig, dies nicht als Wunderwaffe zu bezeichnen. Die Autoren merken an, dass das Modell zwar ein bedeutender Schritt nach vorne ist, aber immer noch vor Herausforderungen steht, insbesondere mit der unordentlichen, unausgewogenen Natur realer Medikamentendaten. Sie fanden heraus, dass sich die Leistung des Modells ändern kann, je nachdem, wie sie die Daten handhaben (zum Beispiel durch eine Technik namens „SMOTE“, um die Zahlen von erfolgreichen gegenüber gescheiterten Medikamenten auszugleichen). Obwohl BioGCN andere Methoden übertraf, war die Genauigkeit auf den Testsets nicht perfekt und bewegte sich im besten Fall um die 77 %-Marke. Dies deutet darauf darauf hin, dass der „biologisch inspirierte“ Ansatz zwar ein mächtiges Werkzeug ist, aber noch Arbeit geleistet werden muss, um diese Vorhersagen makellos zu machen. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass wir durch die Kombination der strukturellen Karte eines Moleküls mit seiner biologischen Klassifizierung intelligentere Werkzeuge bauen können, die Entwicklern helfen zu entscheiden, welche Kandidaten die Millionen von Dollar und die Jahre an Zeit wert sind, die nötig sind, um sie in das Apothekenregal zu bringen.