BioGCN: Biologically Inspired Graph Convolutional Network to Predict Human Oral Bioavailability

Immagina di essere un detective che cerca di risolvere un mistero, ma invece di una scena del crimine, la tua scena del crimine è il corpo umano. Il mistero? Perché alcuni medicinali funzionano come per magia quando li si deglutisce, mentre altri si limitano a restare nello stomaco e svaniscono prima di poter fare qualsiasi cosa di utile? Questo è il mondo della scoperta dei farmaci, un gioco ad alta posta in gioco dove gli scienziati spendono miliardi di dollari e oltre un decennio cercando di trasformare un'idea chimica in una pillola salvavita. L'ostacolo principale non è solo trovare una molecola che uccida un virus o fermi un tumore; è assicurarsi che quella molecola possa effettivamente sopravvivere al viaggio attraverso il sistema digerente per raggiungere il sangue. Questo viaggio è chiamato "biodisponibilità orale". Pensala come a un maratoneta: il fatto che un corridore sia veloce non significa che possa finire la gara se inciampa in un ostacolo o si perde. Nel mondo dei farmaci, se una molecola non riesce a sopravvivere al "primo passaggio" attraverso il fegato e l'intestino, è un fallimento, non importa quanto sembri potente in una provetta.

Per molto tempo, gli scienziati hanno cercato di prevedere questo viaggio usando una "lista di controllo" di caratteristiche chimiche, come un meccanico che cerca di indovinare come funzionerà un'auto guardando solo un elenco delle sue parti. Ma questo è un processo lento, richiede molto intuito esperto e spesso manca della visione d'insieme. Recentemente, un nuovo tipo di IA chiamato "Rete Convoluzionale a Grafi" (GCN) è entrato in scena. Immagina una GCN non come una lista di controllo, ma come una mappa. Essa guarda l'intera molecola come una rete connessa di atomi (come una mappa stradale con strade e incroci) e impara come scorre il traffico attraverso di essa. Questo articolo presenta una nuova versione, super intelligente, di questo lettore di mappe chiamata BioGCN. È "ispirata biologicamente" perché non si limita a guardare la mappa; porta con sé anche una "guida" di categorie di farmaci per comprendere meglio il terreno.

I ricercatori, un team dell'Istituto di Statistica dell'India, volevano vedere se aggiungere questa guida avrebbe reso l'IA un detective migliore. Hanno costruito BioGCN per prevedere se un farmaco avrebbe avuto una biodisponibilità alta o bassa. Per farlo, hanno nutrito l'IA con una massiccia libreria di 1.480 farmaci noti per imparare. Ma ecco il colpo di scena: hanno dato all'IA due diversi tipi di informazioni. La prima era solo la mappa chimica grezza (la struttura degli atomi). La seconda era quella mappa grezza più un codice speciale chiamato codice ATC. Pensa al codice ATC come al sistema di classazione decimale Dewey di una biblioteca; ti dice esattamente cosa dovrebbe fare il farmaco e quale parte del corpo mira a colpire. L'idea del team era che i farmaci nella stessa "sezione della biblioteca" (stesso codice ATC) probabilmente condividano segreti simili su come viaggiano attraverso il corpo.

Quando hanno messo BioGCN alla prova, i risultati sono stati promettenti. L'IA, armata sia della mappa chimica che della guida della biblioteca, è riuscita a prevedere il successo di nuovi farmaci con un'accuratezza compresa tra circa il 65,83% e il 76,5% sui dati di addestramento. Quando l'hanno testata su farmaci completamente nuovi e mai visti prima (un gruppo di 288 e un altro di 45), ha mantenuto comunque prestazioni impressionanti, raggiungendo tassi di accuratezza compresi tra il 53,82% e il 77,78% a seconda dello scenario specifico. Lo studio suggerisce che questo approccio è migliore dei metodi più vecchi che si affidavano solo alla mappa chimica o ai modelli informatici tradizionali. Infatti, confrontata con altri modelli di alto livello come "HOBPre" o "Deep-PK", BioGCN è risultata superiore in quasi ogni categoria, incluso il modo in cui distingue tra farmaci di successo e falliti.

Il team ha anche controllato se il loro modello stesse solo memorizzando le risposte o se stesse effettivamente imparando. Hanno utilizzato una tecnica chiamata "cross-validazione", che è come sostenere un esame, valutarlo e poi sostenere una versione diversa dell'esame per vedere se si è davvero compreso il materiale. I risultati hanno suggerito che BioGCN generalizza bene, il che significa che può gestire nuovi farmaci mai visti senza confondersi. Hanno anche confrontato due modi diversi di organizzare i dati: uno con sole caratteristiche chimiche (FM) e uno con le caratteristiche chimiche più la guida ATC (CFM). I dati hanno mostrato che la versione con la guida (CFM) ha ottenuto costantemente prestazioni migliori, suggerendo che conoscere la "famiglia" di un farmaco aiuta davvero a prevedere il suo viaggio attraverso il corpo.

Tuttavia, l'articolo è attento a non definire questo modello come una soluzione magica. Gli autori osservano che, sebbene il modello sia un passo avanti significativo, affronta ancora delle sfide, specialmente con la natura disordinata e sbilanciata dei dati reali dei farmaci. Hanno scoperto che le prestazioni del modello possono cambiare a seconda di come viene gestito il dato (ad esempio, usando una tecnica chiamata "SMOTE" per bilanciare il numero di successi rispetto ai fallimenti). Sebbene BioGCN abbia superato altri metodi, l'accuratezza sui set di test non era perfetta, attestandosi intorno al 77% nei casi migliori. Ciò suggerisce che, sebbene l'approccio "ispirato biologicamente" sia uno strumento potente, c'è ancora del lavoro da fare per rendere queste previsioni impeccabili. Lo studio conclude che, combinando la mappa strutturale di una molecola con la sua classificazione biologica, possiamo costruire strumenti più intelligenti per aiutare gli sviluppatori di farmaci a decidere quali candidati meritano i milioni di dollari e gli anni di tempo necessari per arrivare sullo scaffale della farmacia.