BioGCN: Biologically Inspired Graph Convolutional Network to Predict Human Oral Bioavailability

Stel je voor dat je een detective bent die een mysterie probeert op te lossen, maar in plaats van een plaats delict, is je plaats delict het menselijk lichaam. Het mysterie? Waarom werken sommige medicijnen als magie wanneer je ze doorslikt, terwijl andere gewoon in je maag blijven zitten en verdwijnen voordat ze iets kunnen doen? Dit is de wereld van medicijnontwikkeling, een spel met hoge inzet waarbij wetenschappers miljarden dollars en meer dan een decennium uitgeven om een chemisch idee te veranderen in een levensreddende pil. De grootste hindernis is niet alleen het vinden van een molecuul dat een virus doodt of een tumor stopt; het is ervoor zorgen dat dat molecuul de reis door je spijsverteringsstelsel daadwerkelijk kan overleven om je bloedbaan te bereiken. Deze reis wordt "orale biobeschikbaarheid" genoemd. Denk aan een marathonloper: alleen omdat een loper snel is, betekent dit niet dat hij de race kan afmaken als hij over een horde struikelt of verdwaalt. In de wereld van medicijnen, als een molecuul de "first pass" door de lever en de darmen niet kan overleven, is het een mislukking, hoe krachtig het er ook uitziet in een reageerbuis.

Lama tijd probeerden wetenschappers deze reis te voorspellen met behulp van een "checklist" van chemische kenmerken, zoals een monteur die raadt hoe een auto zal rijden door alleen naar een lijst met onderdelen te kijken. Maar dit is traag, vereist veel deskundige gissingen en mist vaak het grote plaatje. Onlangs is een nieuw soort AI, een "Graph Convolutional Network" (GCN), het toneel binnengekomen. Stel je een GCN niet voor als een checklist, maar als een kaart. Het bekijkt het hele molecuul als een verbonden web van atomen (zoals een stadskaart met straten en kruispunten) en leert hoe het verkeer erdoorheen stroomt. Dit paper introduceert een nieuwe, superintelligente versie van deze kaartlezer genaamd BioGCN. Het is "biologisch geïnspireerd" omdat het niet alleen naar de kaart kijkt; het brengt ook een "gids" van medicijncategorieën mee om het terrein beter te begrijpen.

De onderzoekers, een team van het Indian Statistical Institute, wilden zien of het toevoegen van deze gids de AI een betere detective zou maken. Ze bouwden BioGCN om te voorspellen of een medicijn een hoge of lage biobeschikbaarheid zou hebben. Om dit te doen, voedden ze de AI een enorme bibliotheek van 1.480 bekende medicijnen om van te leren. Maar hier komt de twist: ze gaven de AI twee verschillende soorten informatie. De eerste was alleen de ruwe chemische kaart (de structuur van de atomen). De tweede was die ruwe kaart plus een speciale code genaamd de ATC-code. Denk aan de ATC-code als het Dewey Decimal-systeem van een bibliotheek voor medicijnen; het vertelt je precies wat het medicijn bedoeld is te doen en welk deel van het lichaam het doelwit is. Het idee van het team was dat medicijnen in dezelfde "bibliotheeksectie" (dezelfde ATC-code) waarschijnlijk vergelijkbare geheimen delen over hoe ze door het lichaam reizen.

Toen ze BioGCN op de proef stelden, waren de resultaten veelbelovend. De AI, bewapend met zowel de chemische kaart als de bibliotheekgids, slaagde erin om het succes van nieuwe medicijnen te voorspellen met een nauwkeurigheid variërend van ongeveer 65,83% tot 76,5% op de trainingsdata. Wanneer ze het testten op volledig nieuwe, onbekende medicijnen (een groep van 288 en een andere van 45), presteerde het nog steeds indrukwekkend, met nauwkeurigheidspercentages tussen de 53,82% en 77,78%, afhankelijk van het specifieke scenario. De studie suggereert dat deze aanpak beter is dan oudere methoden die alleen vertrouwden op de chemische kaart of traditionele computermodellen. Sterker nog, wanneer BioGCN werd vergeleken met andere topmodellen zoals "HOBPre" of "Deep-PK", kwam BioGCN in bijna elke categorie als winnaar uit de bus, inclusief hoe goed het het verschil kon zien tussen succesvolle en mislukte medicijnen.

Het team controleerde ook of hun model simpelweg de antwoorden aan het onthouden was of dat het echt leerde. Ze gebruikten een techniek genaamd "cross-validatie", wat is als het maken van een toets, het nakijken ervan, en vervolgens een andere versie van de toets maken om te zien of je de stof echt begrijpt. De resultaten suggereerden dat BioGCN goed generaliseerde, wat betekent dat het nieuwe, onbekende medicijnen kon afhandelen zonder in de war te raken. Ze vergeleken ook twee manieren van het organiseren van de data: één met alleen chemische kenmerken (FM) en één met de chemische kenmerken plus de ATC-gids (CFM). De data toonden aan dat de versie met de gids (CFM) consequent beter presteerde, wat suggereert dat weten tot welke "familie" een medicijn behoort, echt helpt bij het voorspellen van de reis door het lichaam.

De auteurs zijn echter voorzichtig om dit model geen wondermiddel te noemen. Ze merken op dat hoewel het model een belangrijke stap voorwaarts is, het nog steeds uitdagingen kent, vooral met de rommelige, ongebalanceerde aard van echte medicijngegevens. Ze ontdekten dat de prestaties van het model kunnen verschuiven afhankelijk van hoe ze de data afhandelden (bijvoorbeeld door een techniek genaamd "SMOTE" te gebruiken om de aantallen succesvolle versus mislukte medicijnen in evenwicht te brengen). Hoewel BioGCN andere methoden overtrof, was de nauwkeurigheid op de testsets niet perfect en schommelde deze in de beste gevallen rond de 77%. Dit suggereert dat hoewel de "biologisch geïnspireerde" aanpak een krachtig hulpmiddel is, er nog werk te verrichten is om deze voorspellingen foutloos te maken. De studie concludeert dat door de structurele kaart van een molecuul te combineren met zijn biologische classificatie, we slimmere instrumenten kunnen bouwen om medicijnontwikkelaars te helpen beslissen welke kandidaten de miljoenen dollars en jaren tijd waard zijn die nodig zijn om de apotheekplank te bereiken.