BioGCN: Biologically Inspired Graph Convolutional Network to Predict Human Oral Bioavailability

想象一下，你是一名试图破解谜题的侦探，但你的犯罪现场不是犯罪现场，而是人体。这个谜题是什么？为什么有些药物在吞服后效果神奇，而另一些药物却只是停留在你的胃里，然后消失不见，没能发挥任何作用？这就是药物研发的世界，是一个高风险的游戏，科学家们投入数十亿美元和超过十年的时间，试图将一个化学构想转化为救命的药片。最大的障碍不仅是寻找一种能杀死病毒或抑制肿瘤的分子，而是要确保该分子能够真正经受住通过消化系统到达血液循环的旅程。这个旅程被称为“口服生物利用度”。把它想象成一名马拉松选手：仅仅因为一名选手跑得快，并不意味着他就能完成比赛，如果他在途中被障碍物绊倒或迷失了方向。在药物世界中，如果一个分子无法在经过肝脏和肠道的“首过效应”中幸存下来，那么无论它在试管中看起来多么强大，它都是失败的。

长期以来，科学家们尝试使用一种化学特征的“清单”来预测这段旅程，就像机械师仅凭看一眼零件清单就猜测汽车的表现一样。但这速度缓慢，需要大量的专家直觉，并且经常忽略大局。最近，一种名为“图卷积网络”（GCN）的新型人工智能进入了这一领域。不要把 GCN 想象成一份清单，而要把它想象成一张地图。它将整个分子视为一个由原子连接而成的网络（就像带有街道和交叉口的城市地图），并学习其中的交通流向。这篇论文介绍了一种更聪明的新型地图阅读器，叫做 BioGCN。它是“受生物启发”的，因为它不仅观察地图，还带了一本关于药物类别的“指南手册”，以帮助它更好地理解地形。

研究人员（来自印度统计研究所的一个团队）想要看看添加这本指南手册是否会让这个 AI 成为一名更好的侦探。他们构建了 BioGCN 来预测药物具有高或低生物利用度。为此，他们向 AI 输入了一个包含 1,480 种已知药物的海量库进行学习。但这里有一个转折：他们给了 AI 两种不同类型的信息。第一种仅仅是原始的化学地图（原子的结构）。第二种是原始地图加上一个被称为 ATC 代码 的特殊代码。你可以把 ATC 代码想象成图书馆的杜威分类法；它准确地告诉你这种药物的用途以及它针对身体的哪个部分。团队的大胆想法是，属于同一个“图书馆区域”（相同 ATC 代码）的药物，很可能在如何穿越身体方面拥有相似的秘密。

当他们对 BioGCN 进行测试时，结果令人振奋。配备了化学地图和图书馆指南手册的 AI，成功预测新药成功的准确率在训练数据上达到了约 65.83% 到 76.5% 之间。当他们在完全未见的药物（一组 288 个和另一组 45 个）上进行测试时，它依然表现出色，根据具体场景，准确率达到了 53.82% 到 77.78% 之间。研究表明，这种方法优于仅依赖化学地图或传统计算机模型的旧方法。事实上，在与“HOBPre”或“Deep-PK”等其他顶尖模型对比时，BioGCN 在几乎所有类别中都名列前茅，包括区分成功药物与失败药物的能力。

团队还检查了他们的模型是在死记硬背答案，还是真的在学习。他们使用了“交叉验证”技术，这就像参加考试、批改成绩，然后参加另一份不同版本的考试，以观察你是否真正理解了材料。结果表明 BioGCN 具有良好的泛化能力，这意味着它可以处理新的、未见的药物而不会产生混乱。他们还将两种组织数据的方式进行了比较：一种仅包含化学特征（FM），另一种是化学特征加上 ATC 指南手册（CFM）。数据显示，带有指南手册的版本（CFM）表现始终更好，这表明了解药物的“家族”确实有助于预测其在体内的旅程。

然而，论文谨慎地指出，不要将其称为“万灵药”。作者指出，虽然该模型是一个重要的进步，但它仍然面临挑战，特别是面对现实世界中药物数据那种杂乱且不平衡的特性。他们发现，模型的性能会根据处理数据的方式（例如，使用一种称为“SMOTE”的技术来平衡成功与失败药物的数量）而发生变化。虽然 BioGCN 优于其他方法，但在测试集上的准确率并非完美，在最佳情况下徘徊在 77% 左右。这表明，虽然“受生物启发”的方法是一个强大的工具，但要实现完美的预测仍需努力。研究结论是，通过将分子的结构地图与其生物学分类相结合，我们可以构建更智能的工具，帮助药物开发人员决定哪些候选药物值得投入数百万美元和数年时间，从而最终摆上药店的货架。