Carboxymethylcellulose ameliorates high-fat diet-associated colitis through the reduction of deoxycholic acid and restoration of mitochondrial complex I in macrophages

Colitis ulcerosa ist eine chronische Erkrankung, bei der die Schleimhaut des Dickdarms entzündet ist, was Schmerzen, Blutungen und häufigen Durchfall verursacht. Während die genaue Ursache ein Rätsel bleibt, wissen Wissenschaftler, dass die Ernährung eine große Rolle dabei spielt, wie der Verlauf der Krankheit verläuft. In den letzten Jahren wurde eine fettreiche Ernährung mit einem höheren Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung und einer Verschlechterung des Zustands in Verbindung gebracht. Eine der Arten, wie eine fettreiche Ernährung dem Darm schadet, ist durch eine Veränderung der Chemie innerhalb des Darms. Speziell fördert sie die Produktion einer Substanz namens Deoxycholsäure. Obwohl diese Substanz ein normaler Bestandteil der Verdauung ist, wirkt zu viel davon wie ein Gift für die Darmwand und bringt Immunzellen dazu, das Gewebe anzugreifen, was zu schweren Entzündungen führt. Einen Weg zu finden, diese Säure zu senken, ohne andere Probleme zu verursachen, war für Ärzte eine schwierige Herausforderung.

Forscher der Sichuan-Universität haben eine überraschende Lösung entdeckt, die in einem gängigen Lebensmittelzusatzstoff verborgen liegt. Carboxymethylcellulose, oder CMC, ist eine Substanz, die in vielen verarbeiteten Lebensmitteln vorkommt und dazu verwendet wird, diese geschmeidig zu machen und frisch zu halten. Lange Zeit waren sich Wissenschaftler unsicher, ob dieser Zusatzstoff dem Menschen bei Darmerkrankungen hilft oder schadet. Einige Studien deuteten darauf hin, dass er Entzündungen verschlimmern könnte, während andere darauf hinwiesen, dass er harmlos sein könnte. Niemand hatte jedoch untersucht, wie er speziell wirkt, wenn eine Person eine fettreiche Ernährung zu sich nimmt. Das Team setzte sich zum Ziel zu testen, ob dieser alltägliche Inhaltsstoff den Darm beruhigen kann, wenn der Fettgehalt hoch ist. Sie fanden heraus, dass CMC mehr tut, als nur im Verdauungstrakt zu verweilen; es verändert aktiv die Umgebung im Darm, um die Produktion der schädlichen Säure zu stoppen.

Um zu verstehen, wie dies funktioniert, untersuchten die Forscher zuerst echte Menschen mit Colitis ulcerosa. Sie fragten Patienten nach ihren Essgewohnheiten und fanden heraus, dass diejenigen, die derzeit unter einem Schub litten, tendenziell mehr Fett aßen als diejenigen, die sich besser fühlten. Dies bestätigte, dass die Fettaufnahme eng mit der Aktivität der Krankheit verknüpft ist. Danach gingen sie zu Mäusen über, um die Mechanik zu testen. Sie fütterten einige Mäuse mit einer fettreichen Ernährung und gaben ihnen eine Chemikalie, die Colitis verursacht. Wie erwartet, machte die fettreiche Ernährung die Krankheit viel schlimmer. Die Mäuse nahmen mehr Gewicht ab, hatten schwerere Entzündungen und ihre Därme waren voller hoher Mengen an Deoxycholsäure.

Als die Forscher CMC zum Trinkwasser dieser Mäuse hinzufügten, änderte sich die Situation dramatisch. Die Mäuse, die den Zusatzstoff erhielten, blieben gesünder, behielten ihr Gewicht und hatten viel weniger Entzündungen in ihren Därmen. Der Schlüssel zu dieser Verbesserung war der Gehalt an Deoxycholsäure. In den Mäusen, die CMC erhielten, sank die Menge dieser schädlichen Säure signifikant. Sie fiel von einem hohen, schädigenden Niveau auf ein viel niedrigeres, sichereres Niveau. Die Forscher wollten wissen, ob CMC die Säure einfach wie ein Schwamm aufsaugt oder ob es die Produktion der Säure von vornherein verhindert. Sie testeten dies, indem sie CMC in einer Laborschale mit Fett mischten, und fanden heraus, dass sich die chemische Struktur des Fettes nicht veränderte. Das bedeutete, dass CMC die Säure nicht direkt neutralisierte. Stattdessen wirkte es über die winzigen Bakterien, die im Darm leben.

Der Darm ist die Heimat von Billionen von Bakterien, und diese Mikroben sind dafür verantwortlich, normale Gallensäuren in sekundäre Säuren wie Deoxycholsäure umzuwandeln. Die Forscher fanden heraus, dass die fettreiche Ernährung dazu führte, dass eine bestimmte Art von Bakterium, genannt Bacteroides acidifaciens, sich vermehrt. Dieses Bakterium ist eine Fabrik für die schädliche Säure. Als die Mäuse CMC erhielten, sank die Population dieses spezifischen Bakteriums drastisch. Mit weniger dieser Bakterien in der Umgebung produzierte der Darm nicht mehr so viel Deoxycholsäure. Die Forscher bestätigten dies, indem sie den Mäusen das Bakterium direkt gaben; diejenigen, die die lebenden Bakterien erhielten, wurden kränker, während diejenigen, die die Bakterien erhielten, nachdem sie erhitzt und abgetötet worden waren, nicht kranker wurden. Dies bewies, dass die lebenden Bakterien das Problem waren und dass CMC arbeitete, indem es deren Anzahl niedrig hielt.

Aber warum hilft weniger dieser Säure dem Darm bei der Heilung? Die Antwort liegt in den Immunzellen, die den Darm patrouillieren. Wenn der Darm entzündet ist, ändert eine Art von weißen Blutkörperchen, ein Makrophage, seine Form und sein Verhalten, um zu einem Angreifer zu werden. Diese Angreifer, bekannt als M1-Makrophagen, setzen Chemikalien frei, die das Gewebe schädigen. Die Forscher fanden heraus, dass in Mäusen mit hohen Mengen an Deoxycholsäure diese Angreiferzellen überall waren. Jedoch, als die Säurewerte durch CMC gesenkt wurden, hörten diese Zellen auf, als Angreifer zu agieren. Sie kehrten in einen ruhigeren Zustand zurück.

Um zu sehen, wie dies geschah, schauten die Wissenschaftler direkt in die Zellen hinein. Sie entdeckten, dass die hohen Mengen an Deoxycholsäure die Kraftwerke der Immunzellen, die Mitochondrien, beschädigten. Diese Kraftwerke sind für die Erzeugung von Energie verantwortlich. Wenn sie beschädigt werden, wechseln die Zellen zu einer weniger effizienten Art der Energiegewinnung, was sie dazu bringt, zu aggressiven Angreifern zu werden. Die Forscher fanden heraus, dass, als CMC die Säurewerte senkte, die Kraftwerke in den Immunzellen repariert wurden. Sie begannen wieder effizient zu arbeiten und Energie auf eine Weise zu produzieren, die die Zellen ruhig hielt und verhinderte, dass sie die Darmwand angriffen.

Das Team ging noch einen Schritt weiter, um zu beweisen, dass diese Reparatur der Energie essenziell war. Sie erschufen Mäuse, denen ein spezifischer Teil der Maschinenstruktur der Kraftwerke in ihren Immunzellen fehlte. In diesen Mäusen konnte CMC die Kraftwerke der Immunzellen selbst dann nicht reparieren, wenn es die Säurewerte senkte. Infolgedessen half CMC den Mäusen nicht, gesünder zu werden; sie litten weiterhin unter schwerer Colitis. Dies zeigte, dass die Fähigkeit, die Energieproduktion der Zelle zu reparieren, der entscheidende Schritt war, der es CMC ermöglichte, zu wirken.

Die Studie verglich CMC auch mit einem Standardmedikament zur Bindung von Gallensäuren, namens Cholestyramin. Die Forscher fanden heraus, dass CMC genauso gut wie dieses Medikament bei der Reduzierung der durch eine fettreiche Ernährung verursachten Entzündung wirkte. Dies ist bedeutsam, da CMC ein Lebensmittelzusatzstoff ist, der im Allgemeinen als sicher gilt, während das Medikament Nebenwirkungen haben kann und nicht immer gut vertragen wird. Die Ergebnisse legen nahe, dass dieser gängige Zusatzstoff für Menschen, die eine fettreiche Ernährung zu sich nehmen, den Darm schützen kann, indem er die bakterielle Gemeinschaft umgestaltet und die Mengen schädlicher Säuren senkt.

Obwohl die Studie an Mäusen und menschlichen Patienten durchgeführt wurde, deuten die Ergebnisse auf eine neue Art des Denkens über Ernährung und Darmgesundheit hin. Sie zeigt, dass die Wirkung eines Lebensmittelzusatzstoffes völlig davon abhängen kann, was sonst noch gegessen wird. Bei einer normalen Ernährung könnte CMC andere Auswirkungen haben, aber bei einer fettreichen Ernährung fungiert es als Schutzschild. Indem es die Mengen einer spezifischen Säure durch die Darmbakterien senkt, ermöglicht es dem Immunsystem, zur Ruhe zu kommen und aufzuhören, den Körper anzugreifen. Diese Entdeckung bietet einen potenziellen Weg für das Management von Colitis bei Menschen, die mit fettreichen Diäten zu kämpen haben, indem sie eine einfache Zutat in ein Werkzeug zur Heilung verwandelt.