Carboxymethylcellulose ameliorates high-fat diet-associated colitis through the reduction of deoxycholic acid and restoration of mitochondrial complex I in macrophages

La colitis ulcerosa es una afección crónica en la que el revestimiento del intestino grueso se inflama, lo que provoca dolor, sangrado y diarrea frecuente. Aunque la causa exacta sigue siendo un enigma, los científicos saben que lo que las personas comen desempeña un papel importante en cómo se comporta la enfermedad. En los últimos años, las dietas ricas en grasas se han relacionado con un mayor riesgo de desarrollar esta afección y de empeorarla. Una de las formas en que una dieta alta en grasas daña el intestino es cambiando la química dentro del intestino. Específicamente, fomenta que el cuerpo produzca más de una sustancia llamada ácido deoxicolico. Si bien esta sustancia es una parte normal de la digestión, un exceso de ella actúa como un veneno para el revestimiento intestinal, activando las células inmunitarias para que ataquen el tejido y causando una inflamación severa. Encontrar una manera de reducir este ácido sin causar otros problemas ha sido un desafío difícil para los médicos.

Investigadores de la Universidad de Sichuan han descubierto una solución sorprendente escondida en un aditivo alimentario común. La carboximetilcelulosa, o CMC, es una sustancia que se encuentra en muchos alimentos procesados, utilizada para hacerlos suaves y mantenerlos frescos. Durante mucho tiempo, los científicos han tenido dudas sobre si este aditivo ayuda o perjudica a las personas con enfermedades intestinales. Algunos estudios sugirieron que podría empeorar la inflamación, mientras que otros insinuaron que podría ser inofensivo. Sin embargo, nadie había analizado cómo funciona específicamente cuando una persona lleva una dieta alta en grasas. El equipo se propuso probar si este ingrediente cotidiano podía calmar el intestino cuando los niveles de grasa son altos. Descubrieron que la CMC hace más que simplemente reposar en el tracto digestivo; cambia activamente el entorno dentro del intestino para detener la producción del ácido dañino.

Para entender cómo funciona esto, los investigadores primero observaron a personas reales con colitis ulcerosa. Preguntaron a los pacientes sobre sus hábitos alimenticios y descubrieron que aquellos que sufrían actualmente un brote tendían a comer más grasa que aquellos que se sentían mejor. Esto confirmó que la ingesta de grasa está estrechamente ligada a qué tan activa está la enfermedad. Luego pasaron a los ratones para probar la mecánica. Alimentaron a algunos ratones con una dieta alta en grasas y les dieron un químico que causa colitis. Como era de esperar, la dieta alta en grasas empeoró mucho la enfermedad. Los ratones perdieron más peso, tuvieron una inflamación mucho más severa y sus intestinos estaban llenos de niveles altos de ácido deoxicolico.

Cuando los investigadores añadieron CMC al agua de beber de estos ratones, la situación cambió drásticamente. Los ratones que recibieron el aditivo se mantuvieron más sanos, mantuvieron su peso y tuvieron mucha menos inflamación en sus intestinos. La clave de esta mejora fue el nivel de ácido deoxicolico. En los ratones que recibieron CMC, la cantidad de este ácido dañino disminuyó significamente. Cayó de un nivel alto y dañino a una cantidad mucho menor y más segura. Los investigadores querían saber si la CMC simplemente estaba absorbiendo el ácido como una esponja o si estaba evitando que el ácido se produjera en primer lugar. Probaron esto mezclando CMC con grasa en un plato de laboratorio y descubrieron que la estructura química de la grasa no cambió. Esto significaba que la CMC no estaba neutralizando directamente el ácido. En cambio, estaba trabajando a través de las diminutas bacterias que viven en el intestino.

El intestino es el hogar de billones de bacterias, y estos microbios son responsables de convertir los ácidos biliares normales en ácidos secundarios como el ácido deoxicolico. Los investigadores descubrieron que la dieta alta en grasas causaba que un tipo específico de bacteria, llamada Bacteroides acidifaciens, se multiplicara. Esta bacteria es una fábrica para el ácido dañino. Cuando se le dio CMC a los ratones, la población de esta bacteria específica cayó drásticamente. Con menos de estas bacterias alrededor, el intestino dejó de producir tanto ácido deoxicolico. Los investigadores confirmaron esto dando a los ratones la bacteria directamente; aquellos que recibieron las bacterias vivas se enfermaron más, mientras que aquellos que recibieron las bacterias después de haber sido calentadas y matadas no lo hicieron. Esto demostró que las bacterias vivas eran el problema, y que la CMC funcionaba manteniendo bajos sus números.

Pero, ¿por qué tener menos de este ácido ayuda al intestino a sanar? La respuesta reside en las células inmunitarias que patrullan el intestino. Cuando el intestino está inflamado, un tipo de glóbulo blanco llamado macrófago cambia su forma y comportamiento para convertirse en un atacante. Estos atacantes, conocidos como macrófagos M1, liberan sustancias químicas que dañan el tejido. Los investigadores descubrieron que en los ratones con niveles altos de ácido deoxicolico, estas células atacantes estaban por todas partes. Sin embargo, cuando los niveles de ácido bajaron gracias a la CMC, estas células dejaron de actuar como atacantes. Regresaron a un estado más calmado.

Para ver cómo sucedía esto, los científicos miraron dentro de las propias células. Descubrieron que los niveles altos de ácido deoxicolico estaban dañando las centrales eléctricas de las células inmunitarias, llamadas mitocondrias. Estas centrales son responsables de generar energía. Cuando se dañan, las células cambian a una forma menos eficiente de producir energía, lo que las activa para convertirse en atacantes agresivos. Los investigadores descubrieron que cuando la CMC redujo los niveles de ácido, las centrales eléctricas en las células inmunitarias se repararon. Comenzaron a trabajar eficientemente de nuevo, produciendo energía de una manera que mantenía a las células calmadas y evitaba que atacaran el revestimiento intestinal.

El equipo fue un paso más allá para demostrar que esta reparación de energía era esencial. Crearon ratones a los que les faltaba una parte específica de la maquinaria de la central eléctrica en sus células inmunitarias. En estos ratones, incluso cuando la CMC redujo los niveles de ácido, las células inmunitarias no pudieron reparar sus centrales eléctricas. Como resultado, la CMC no ayudó a los ratones a mejorar; siguieron sufriendo de colitis severa. Esto demostró que la capacidad de reparar la producción de energía de la célula era el paso crítico que permitía que la CMC funcionara.

El estudio también comparó la CMC con un fármaco médico estándar utilizado para unir ácidos biliares, llamado colestiramina. Los investigadores descubrieron que la CMC funcionaba tan bien como este fármaco para reducir la inflamación causada por una dieta alta en grasas. Esto es significativo porque la CMC es un aditivo alimentario que generalmente se considera seguro, mientras que el fármaco puede tener efectos secundarios y no siempre es bien tolerado. Los hallazgos sugieren que, para las personas con una dieta alta en grasas, este aditivo común podría ayudar en realidad a proteger el intestino al remodelar la comunidad bacteriana y reducir los niveles de ácidos dañinos.

Aunque el estudio se realizó en ratones y pacientes humanos, los resultados apuntan a una nueva forma de pensar sobre la comida y la salud intestinal. Demuestra que el efecto de un aditivo alimentario puede depender enteramente de lo que más se esté comiendo. En una dieta normal, la CMC podría tener efectos diferentes, pero en una dieta alta en grasas, actúa como un escudo. Al reducir los niveles de un ácido específico a través de las bacterias intestinales, permite que el sistema inmunológico se calme y deje de atacar al cuerpo. Este descubrimiento ofrece un camino potencial para manejar la colitis en personas que luchan contra las dietas altas en grasas, convirtiendo un ingrediente simple en una herramienta para la curación.