Carboxymethylcellulose ameliorates high-fat diet-associated colitis through the reduction of deoxycholic acid and restoration of mitochondrial complex I in macrophages

Colitis ulcerosa is een chronische aandoening waarbij het slijmvlies van de dikke darm ontstoken raakt, wat pijn, bloedingen en frequente diarree veroorzaakt. Hoewel de exacte oorzaak een raadsel blijft, weten wetenschappers dat wat mensen eten een grote rol speelt in hoe het ziekteverloop verloopt. In de afgelopen jaren is een dieet met veel vet gelinkt aan een hoger risico op het ontwikkelen van deze aandoening en het verergeren ervan. Een van de manieren waarop een vetrijk dieet de darmen schaadt, is door de chemie in de darmen te veranderen. Specifiek stimuleert het het lichaam om meer van een stof genaamd deoxycholzuur te produceren. Hoewel deze stof een normaal onderdeel is van de spijsvertering, werkt te veel ervan als een gif voor het darmwandje, waardoor immuuncellen worden geprikkeld om het weefsel aan te vallen en ernstige ontstekingen te veroorzaken. Het vinden van een manier om dit zuur te verlagen zonder andere problemen te veroorzaken, is een moeilijke uitdaging geweest voor artsen.

Onderzoekers aan de Sichuan Universiteit hebben een verrassende oplossing ontdekt die verborgen zit in een veelvoorkomend voedingsmiddelenadditief. Carboxymethylcellulose, of CMC, is een stof die in veel bewerkte voedingsmiddelen voorkomt en wordt gebruikt om ze glad te maken en vers te houden. Lange tijd wisten wetenschappers niet zeker of dit additief mensen met darmziekten helpt of schaadt. Sommige studies suggereerden dat het de ontsteking zou kunnen verergeren, terwijl andere hintten dat het onschadelijk zou kunnen zijn. Echter, niemand had gekeken naar hoe het werkt wanneer iemand specifiek een vetrijk dieet volgt. Het team zette zich in om te testen of dit alledaagse ingrediënt de darmen kon kalmeren wanneer de vetgehaltes hoog zijn. Ze ontdekten dat CMC meer doet dan alleen in het spijsverteringskanaal aanwezig zijn; het verandert actief de omgeving in de darmen om de productie van het schadelijke zuur te stoppen.

Om te begrijpen hoe dit werkt, keken de onderzoekers eerst naar echte mensen met colitis ulcerosa. Ze vroegen patiënten naar hun eetgewoonten en ontdekten dat zij die momenteel een opvlamming doormaken, de neiging hebben om meer vet te eten dan zij die zich beter voelen. Dit bevestigde dat de vetinname nauw samenhangt met hoe actief de ziekte is. Vervolgens gingen ze over naar muizen om de mechanica te testen. Ze gaven sommige muizen een vetrijk dieet en een chemische stof die colitis veroorzaakt. Zoals verwacht maakte het vetrijke dieet de ziekte veel erger. De muizen kwamen meer gewicht kwijt, hadden ernstigere ontstekingen en hun darmen zaten vol met hoge niveaus van deoxycholzuur.

Toen de onderzoekers CMC aan het drinkwater van deze muizen toevoegden, veranderde de situatie drastisch. De muizen die het additief kregen, bleven gezonder, behielden hun gewicht en hadden veel minder ontstekingen in hun darmen. De sleutel tot deze verbetering was het niveau van deoxycholzuur. In de muizen die CMC kregen, daalde de hoeveelheid van dit schadelijke zuur aanzienlijk. Het daalde van een hoog, beschadigend niveau naar een veel lager, veiliger niveau. De onderzoekers wilden weten of CMC het zuur simpelweg opzuigt als een spons of dat het de productie van het zuur in de eerste plaats tegenhoudt. Ze testten dit door CMC met vet in een laboratoriumschaaltje te mengen en ontdekten dat de chemische structuur van het vet niet veranderde. Dit betekende dat CMC het zuur niet direct neutraliseerde. In plaats daarvan werkte het via de minuscule bacteriën die in de darmen leven.

De darm is de thuisbasis van triljoenen bacteriën, en deze microben zijn verantwoordelijk voor het omzetten van normale galzuren in secundaire zuren zoals deoxycholzuur. De onderzoekers ontdekten dat het vetrijke dieet ervoor zorgde dat een specifiek type bacterie, genaamd Bacteroides acidifaciens, zich vermenigvuldigde. Deze bacterie is een fabriek voor het schadelijke zuur. Wanneer de muizen CMC kregen, daalde de populatie van deze specifieke bacterie scherp. Met minder van deze bacteriën in de buurt, stopte de darm met het aanmaken van zoveel deoxycholzuur. De onderzoekers bevestigden dit door de muizen de bacterie rechtstreeks toe te dienen; zij die de levende bacteriën ontvingen, werden zieker, terwijl zij die de bacteriën ontvingen nadat deze waren verhit en gedood, dat niet werden. Dit bewees dat de levende bacteriën het probleem waren, en dat CMC werkte door hun aantallen laag te houden.

Maar waarom helpt het hebben van minder van dit zuur de darm te genezen? Het antwoord ligt bij de immuuncellen die de darm patrouilleren. Wanneer de darm ontstoken is, verandert een type witte bloedcel genaamd een macrofaag van vorm en gedrag om een aanvaller te worden. Deze aanvallers, bekend als M1-macrofagen, laten chemicaliën vrij die het weefsel beschadigen. De onderzoekers ontdekten dat in muizen met hoge niveaus van deoxycholzuur, deze aanvallende cellen overal aanwezig waren. Echter, toen de zuurniveaus werden verlaagd door CMC, stopten deze cellen met het handelen als aanvallers. Ze keerden terug naar een kalmere staat.

Om te zien hoe dit gebeurde, keken de wetenschappers in de cellen zelf. Ze ontdekten dat de hoge niveaus van deoxycholzuur de energiecentrales van de immuuncellen, de mitochondriën, beschadigden. Deze energiecentrales zijn verantwoordelijk voor het genereren van energie. Wanneer zij beschadigd raken, schakelen de cellen over op een minder efficiënte manier van energie maken, wat hen ertoe brengt om boze aanvallers te worden. De onderzoekers ontdekten dat wanneer CMC de zuurniveaus verlaagde, de energiecentrales in de immuuncellen werden gerepareerd. Ze begonnen weer efficiënt te werken en produceerden energie op een manier die de cellen kalm hield en voorkwam dat ze de darmwand aanvielen.

Het team ging een stap verder om te bewijzen dat deze reparatie van de energie essentieel was. Ze creëerden muizen die een specifiek deel van de machinekamer van de energiecentrales in hun immuuncellen misten. In deze muizen, zelfs wanneer CMC de zuurniveaus verlaagde, konden de immuuncellen hun energiecentrales niet repareren. Als gevolg hiervan hielp de CMC de muizen niet beter te worden; zij leden nog steeds aan ernstige colitis. Dit toonde aan dat het vermogen om de energieproductie van de cel te herstellen de cruciale stap was die CMC liet werken.

De studie vergeleken CMC ook met een standaard medisch medicijn dat wordt gebruikt om galzuren te binden, genaamd cholestyramine. De onderzoekers vonden dat CMC net zo goed werkte als dit medicijn in het verminderen van de ontsteking veroorzaakt door een vetrijk dieet. Dit is significant omdat CMC een voedingsmiddelenadditief is dat over het algemeen als veilig wordt beschouwd, terwijl het medicijn bijwerkingen kan hebben en niet altijd goed wordt verdragen. De bevindingen suggereren dat voor mensen die een vetrijk dieet volgen, dit alledaagse additief de darmen juist kan helpen beschermen door de bacteriële gemeenschap te hervormen en de niveaus van schadelijke zuren te verlagen.

Hoewel de studie werd uitgevoerd bij muizen en menselijke patiënten, wijzen de resultaten op een nieuwe manier van denken over voedsel en darmgezondheid. Het laat zien dat het effect van een voedingsmiddelenadditief volledig kan afhangen van wat er verder wordt gegeten. In een normaal dieet kan CMC andere effecten hebben, maar in een vetrijk dieet fungeert het als een schild. Door de niveaus van een specifiek zuur te verlagen via de darmbacteriën, stelt het het immuunsysteem in staat om tot rust te komen en te stoppen met het aanvallen van het lichaam. Deze ontdekking biedt een potentieel pad voor het beheer van colitis bij mensen die worstelen met vetrijke diëten, waarbij een eenvoudig ingrediënt wordt omgezet in een hulpmiddel voor genezing.