Carboxymethylcellulose ameliorates high-fat diet-associated colitis through the reduction of deoxycholic acid and restoration of mitochondrial complex I in macrophages

潰瘍性大腸炎は、大腸の粘膜が炎症を起こし、痛み、出血、頻繁な下痢を引き起こす慢性的な疾患です。正確な原因は依然として謎に包まれていますが、科学者たちは、人々が何を食べるかがこの病気の経過に大きな役割を果たすことを知っています。近年、高脂肪食は、この疾患の発症リスクを高め、症状を悪化させることに関連しているとされています。高脂肪食が腸に害を与える方法の一つは、腸内の化学組成を変化させることです。具体的には、体内でのデオキシコール酸と呼ばれる物質の生成を促進します。この物質は消化における正常な一部ですが、多すぎると腸の粘膜にとって毒のように作用し、免疫細胞に組織を攻撃させ、深刻な炎症を引き起こします。他の問題を引き起こすことなく、この酸を減らす方法を見つけることは、医師にとって困難な課題でした。

四川大学の研究者たちは、一般的な食品添加物の中に隠された驚くべき解決策を発見しました。カルボキシメチルセルロース（CMC）は、多くの加工食品に含まれている物質であり、食品を滑らかにし、鮮度を保つために使用されます。長い間、科学者たちはこの添加物が腸疾患を持つ人々を助けるのか、それとも害を与えるのかについて確信が持てませんでした。ある研究では炎症を悪化させる可能性が示唆され、別の研究では無害である可能性も示唆されていました。しかし、誰一人として、人が高脂肪食を摂取している時に、これがどのように作用するかを具体的に調査したことはありませんでした。研究チームは、この日常的な成分が、脂肪レベルが高い時に腸を鎮めることができるかどうかをテストすることに乗り出しました。彼らは、CMCが単に消化管の中に留まっているだけでなく、有害な酸の生成を止めるために、腸内の環境を能動的に変化させていることを発見しました。

この仕組みを理解するために、研究者たちはまず、潰瘍性大腸炎を患う実際の患者を対象に調査を行いました。患者に食習慣について尋ねたところ、現在フレアアップ（症状の悪化）の状態にある人々は、体調が良い人々よりも脂肪を多く摂取している傾向があることが分かりました。これにより、脂肪の摂取量が病気の活動性と密接に関連していることが確認されました。次に、彼らはメカニズムを検証するためにマウスを用いて実験を行いました。一部のマウスに高脂肪食を与え、大腸炎を引き起こす化学物質を与えました。予想通り、高脂肪食は病状を大幅に悪化させました。マウスは体重が減少し、炎症はより深刻になり、腸内には高レベルのデオキシコール酸が充満していました。

研究者がマウスの飲料水にCMCを加えると、状況は劇的に変化しました。添加物を受け取ったマウスは、より健康な状態を維持し、体重を維持し、腸内の炎症も大幅に減少しました。この改善の鍵は、デオキシコール酸のレベルにありました。CMCを与えられたマウスでは、この有害な酸の量が大幅に減少しました。それは、損傷を与える高いレベルから、はるかに低く安全なレベルへと低下したのです。研究者たちは、CMCが単にスポンジのように酸を吸収しているだけなのか、それとも最初に酸が作られるのを阻止しているのかを知りたいと考えました。彼らがラボの皿の中でCMCと脂肪を混合してテストしたところ、脂肪の化学構造は変化していませんでした。これは、CMCが直接的に酸を中和しているのではないことを意味します。むしろ、CMCは腸内に生息する微小な細菌を通じて作用していたのです。

腸内には数兆個もの細菌が生息しており、これらの微生物は通常の胆汁酸をデオキシコール酸のような二次胆汁酸へと変える役割を担っています。研究者たちは、高脂肪食が「バクテロイデス・アシディファシエンス（Bacteroides acidifaciens）」と呼ばれる特定の種類の細菌の増殖を引き起こしていることを発見しました。この細菌は、有害な酸を作る工場なのです。マウスにCMCを与えると、この特定の細菌の個体数が急激に減少しました。これらの細菌が少なくなったことで、腸内でのデオキシコール酸の生成が止まったのです。研究者たちは、マウスにこの細菌を直接投与することでこれを確認しました。生きた細菌を受け取ったマウスは病状が悪化しましたが、加熱して殺した細菌を受け取ったマウスは悪化しませんでした。これにより、生きた細菌こそが問題であり、CMCはそれらの数を低く抑えることで作用していることが証明されました。

しかし、なぜこの酸が少なくなることが腸の治癒に役立つのでしょうか？ その答えは、腸内をパトロールしている免疫細胞にあります。腸が炎症を起こすと、「マクロファージ」と呼ばれる一種の白血球が、形状と挙動を変えて攻撃者に変化します。これらの攻撃者は「M1マクロファージ」として知られ、組織を損傷させる化学物質を放出します。研究者たちは、デオキシコール酸が高レベルにあるマウスでは、これらの攻撃細胞が至る所に存在することを発見しました。しかし、CMCによって酸のレベルが下がると、これらの細胞は攻撃者としての振る舞いをやめ、より穏やかな状態に戻りました。

このプロセスがどのように起こるのかを見るために、科学者たちは細胞の内部を観察しました。彼らは、高レベルのデオキシコール酸が、免疫細胞の「発電所」であるミトコンドリアを損傷していることを発見しました。これらの発電所はエネルギーを生成する責任を負っています。これらが損傷すると、細胞はエネルギー生成のより非効率な方法へと切り替わり、それが細胞を「怒れる攻撃者」へと変容させる引き金となります。研究者たちは、CMCが酸のレベルを下げることで、免疫細胞内の発電所が修復されることを発見しました。発電所は再び効率的に機能し始め、細胞を穏やかな状態に保ち、腸の粘膜への攻撃を防ぐような形でエネルギーを生産するようになったのです。

チームは、このエネルギー修復が不可欠であることを証明するために、さらに一歩踏み込みました。彼らは、免疫細胞内の発電所の機械装置の特定の部分が欠損しているマウスを作成しました。これらのマウスでは、たとえCMCが酸のレベルを下げたとしても、免疫細胞が発電所を修復することができませんでした。その結果、CMCによる改善は見られず、マウスは依然として深刻な大腸炎に苦しみました。これは、細胞のエネルギー生産を修復する能力こそが、CMCが機能することを可能にする決定的なステップであったことを示しています。

研究チームはまた、胆汁酸を結合させるために使用される標準的な医薬品である「コレスチラミン」とCMCを比較しました。研究者たちは、高脂肪食による炎症を抑えるという点において、CMCがこの薬物と同様に機能することを発見しました。これは、CMCが高脂肪食による影響を抑える際に、一般的に安全とされる食品添加物である一方で、コレスチラミンは副作用があり、必ずしも耐容性が高いとは限らないため、非常に重要な発見です。これらの知見は、高脂肪食を摂取している人々にとって、この一般的な添加物が、細菌コミュニティを再形成し有害な酸のレベルを下げることで、実際に腸を保護する盾となり得ることを示唆しています。

この研究はマウスと人間の患者を対象に行われましたが、その結果は、食物と腸の健康に関する新しい考え方を提示しています。それは、食品添加物の効果は、他に何を食べているかに完全に依存する場合があることを示しています。通常の食事において、CMCは異なる影響を与えるかもしれませんが、高脂肪食においては、それは「盾」として機能します。腸内の細菌を通じて特定の酸のレベルを下げることで、免疫系を落ち着かせ、身体への攻撃を停止させるのです。この発見は、高脂肪食に苦しむ人々にとって、大腸炎を管理するための新たな道、すなわち単純な成分を「癒しの道具」へと変える可能性を提示しています。