Causal effect of loss to follow-up on mortality in a population-based tuberculosis cohort in Brazil

Resumen Técnico: Efecto Causal de la Pérdida de Seguimiento en la Mortalidad en una Cohorte Brasileña de Tuberculosis

Planteamiento del Problema
La pérdida de seguimiento (LTFU, por sus siglas en inglés) durante el tratamiento de la tuberculosis (TB) representa una brecha programática crítica, que contribuye a la resistencia a los fármacos, la transmisión continua y el aumento de la mortalidad. Sin embargo, cuantificar el efecto causal directo de la LTFU sobre la mortalidad ha sido históricamente difícil debido a desafíos metodológicos significativos. Específicamente, las comparaciones observacionales estándar están confundidas por la "confusión por indicación" (donde los factores que impulsan el desenganche también impulsan malos resultados) y formas distintas de "sesgo de tiempo inmortal".

El sesgo de tiempo inmortal surge porque:

1. Requisito de Supervivencia: Para ser clasificado como LTFU, un paciente debe sobrevivir lo suficiente para desengancharse de la atención (típicamente definido como 30 días de ausencia). Los pacientes que mueren inmediatamente después del inicio del tratamiento se clasifican como "muertes durante el tratamiento" y nunca pueden entrar en el grupo de LTFU, lo que hace que la LTFU parezca espuriosamente protectora en el seguimiento temprano.
2. Sesgo de Completitud: Por el contrario, comparar pacientes con LTFU con aquellos que completan el tratamiento introduce un sesgo porque la finalización del tratamiento es un resultado post-línea de base que solo se alcanza sobreviviendo el curso completo.

Metodología
Los autores realizaron un estudio de cohorte retrospectivo utilizando datos vinculados del sistema de vigilancia de TB del Estado de São Paulo (TBweb) y el registro nacional de mortalidad (SIM) para el período 2013–2023. El estudio incluyó a 171.048 individuos de ≥15 años que iniciaron su primer tratamiento de TB.

Para abordar los sesgos mencionados y estimar el efecto causal, el estudio empleó un análisis de cohorte de puntos de referencia secuenciales (sequential landmark cohort analysis):

• Diseño de Punto de Referencia (Landmark): Los autores construyeron cohortes mensuales correspondientes a cada mes de interrupción potencial del tratamiento ($m = 1$ a $6$).
• Periodo de Gracia Simétrico: Para alinear la elegibilidad y abordar la definición programática de LTFU (que requiere 30 días de ausencia), se aplicó un periodo de gracia simétrico de 30 días. El tiempo de riesgo comenzó 30 días después del mes de interrupción ($m + 30$ días) tanto para el grupo de LTFU como para el grupo de tratamiento continuo. Esto aseguró que ambos grupos hubieran sobrevivido la misma duración para ser elegibles para la comparación.
• Modelado Estadístico:
  • Razones de Riesgo (Hazard Ratios): Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados para estimar las razones de riesgo (aHR) para la mortalidad por todas las causas y específica de la causa (atribuible a TB vs. no atribuible a TB) en "ventanas tardías" (6–24 meses post-punto de referencia).
  • Control Negativo: La mortalidad no atribuible a TB sirvió como un control negativo dentro de la cohorte para distinguir el efecto causal de la interrupción de la terapia de la confusión residual por vulnerabilidad general.
  • Riesgo Absoluto: Se computaron las diferencias de riesgo de mortalidad absoluta estandarizadas (fórmula g) para cuantificar la carga a escala poblacional.
  • Análisis de Sensibilidad: Los análisis incluyeron imputación múltiple para datos faltantes, definiciones alternativas de tiempo de LTFU y la restricción a muertes clasificadas únicamente por códigos CIE-10 en el registro de mortalidad.

Resultados Clave

• Características de la Cohorte: De los 171.048 individuos, 20.830 (12,2%) experimentaron LTFU. Los pacientes con LTFU eran significativamente más jóvenes, con mayor frecuencia hombres y presentaban una mayor prevalencia de falta de vivienda, consumo de sustancias y coinfección por VIH en comparación con aquellos que permanecieron en atención.
• Efecto Causal en la Mortalidad:
  • Mortalidad Tardía: La LTFU en cualquier punto de la terapia aumentó sustancialmente la mortalidad tardía (6–24 meses). Las razones de riesgo ajustadas (aHR) oscilaron entre 1,83 (IC 95% 1,27–2,64) para la LTF al mes 6 y 2,85 (IC 95% 2,34–3,48) para la LTF al mes 3.
  • Riesgo Absoluto: La diferencia de riesgo de mortalidad tardía estandarizada alcanzó hasta un 1,6 puntos porcentuales.
  • Mortalidad Temprana: En la ventana temprana (0–6 meses), las razones de riesgo fueron a menudo inferiores a la unidad (p. ej., 0,63 en el mes 1), lo que refleja el sesgo residual de selección por supervivencia inherente a la definición de LTFU, en lugar de un efecto protector del desenganche.
• Evidencia Específica de la Causa: El exceso de mortalidad se concentró en las muertes atribuibles a la TB (rango de aHR 1,60–4,36). En contraste, el efecto sobre la mortalidad no atribuible a la TB fue esencialmente nulo (rango de aHR 0,96–1,48). Esta divergencia respalda una vía causal a través de la interrupción de la terapia en lugar de una vulnerabilidad social generalizada.
• Análisis de Subgrupos:
  • Efectos Relativos: El riesgo relativo (aHR) fue mayor en personas jóvenes (15–24 años) y con vivienda estable, grupos con menor mortalidad basal.
  • Carga Absoluta: A pesar de los menores riesgos relativos, la mortalidad absoluta excesiva (diferencia de riesgo) fue mayor entre personas que viven con VIH (3,0 puntos porcentuales) y personas sin hogar, reflejando su mayor riesgo basal.
• Retorno a la Atención: Los pacientes que regresaron a la atención tras la LTFU tuvieron una mortalidad significativamente mayor (9,9% a los 24 meses) en comparación con los pacientes emparejados que permanecieron perdidos pero vivos (1,6%), y mayor que la estimación contrafactual si hubieran completado el tratamiento (3,5%).

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma ser el primer análisis en estimar el efecto causal de la LTFU sobre la mortalidad utilizando un análisis de cohorte de puntos de referencia secuenciales con elegibilidad de periodo de gracia simétrico. Su principal significancia radica en:

1. Corrección Metodológica: Abordar con éxito el sesgo de tiempo inmortal que anteriormente ha dificultado la interpretación de las comparaciones observacionales estándar de LTFU y continuación del tratamiento.
2. Inferencia Causal: Proporcionar evidencia sólida de que la LTFU en sí misma, más allá de las vulnerabilidades sociales y clínicas subyacentes, conlleva un costo de mortalidad medible y específico de la TB. La concentración de muertes excesivas en causas atribuibles a la TB, en lugar de causas no relacionadas con la TB, confirma que el riesgo de mortalidad es impulsado por la interrupción de la terapia.
3. Implicaciones Programáticas: Los hallazgos sugieren que prevenir la LTFU es una prioridad crítica. Los autores argumentan que los enfoques centrados únicamente en la adherencia son insuficientes; las intervenciones deben abordar los impulsores estructurales del desenganche (inestabilidad de vivienda, consumo de sustancias, coinfección por VIH) para reducir tanto la incidencia de la LTFU como la mortalidad resultante.

Los autores mantienen la modestia respecto a las limitaciones, reconociendo que es posible que exista una confusión residual de marcadores de gravedad de la enfermedad no medidos (p. ej., carga viral, recuento de CD4), y que la determinación de la mortalidad dependió en parte de la vinculación probabilística, que puede subestimar las muertes en poblaciones altamente móviles. Sin embargo, el contraste de la causa específica y los análisis de sensibilidad respaldan la robustez de los hallazgos principales.