Causal effect of loss to follow-up on mortality in a population-based tuberculosis cohort in Brazil

Technische Samenvatting: Causaal effect van uitval uit de zorg op mortaliteit in een Braziliaanse tuberculosecohort

Probleemstelling
Uitval uit de zorg (loss to follow-up, LTFU) tijdens de behandeling van tuberculose (TBC) vormt een kritieke programmatische kloof, die bijdraagt aan medicijnresistentie, aanhoudende transmissie en verhoogde mortaliteit. Het kwantificeren van het directe causale effect van LTFU op mortaliteit is echter historisch gezien moeilijk gebleken door aanzienlijke methodologische uitdagingen. Specifiek worden standaard observationele vergelijkingen gehinderd door "confounding by indication" (waarbij factoren die leiden tot uitval ook leiden tot slechte uitkomsten) en verschillende vormen van "immortal-time bias".

Immortal-time bias ontstaat omdat:

1. Overlevingsvereiste: Om als LTFU te worden geclassificeerd, moet een patiënt lang genoeg overleven om uit de zorg te raken (meestal gedefinieerd als 30 dagen afwezigheid). Patiënten die direct na de start van de behandeling overlijden, worden geclassificeerd als "overlijdens tijdens de behandeling" en kunnen nooit de LTFU-groep betreden, wat LTFU in de vroege fase van de follow-up een schijnbaar beschermend effect geeft.
2. Voltooiingsbias: Omgekeerd introduceert het vergelijken van LTFU-patiënten met patiënten die de behandeling voltooien een bias, omdat voltooiing van de behandeling een uitkomst is die pas na de volledige kuur bereikt kan worden.

Methodologie
De auteurs voerden een retrospectieve cohortstudie uit met gekoppelde gegevens uit het surveillanceprogramma voor TBC in de staat São Paulo (TBweb) en het nationale sterfteregister (SIM) voor de periode 2013–2023. De studie omvatte 171.048 individuen van 15 jaar en ouder die hun eerste TBC-behandeling startten.

Om de bovengenoemde biases aan te pakken en het causale effect te schatten, gebruikten de auteurs een sequentiële landmark cohortanalyse:

• Landmark Design: De auteurs construeerden maandelijkse cohorten overeenkomend met elke maand van potentiële onderbreking van de behandeling ($m = 1$ tot $6$).
• Symmetrische Grace Period: Om de geschiktheid te harmoniseren en de programmatische definitie van LTFU aan te pakken (die 30 dagen afwezigheid vereist), werd een symmetrische ochevenperiode van 30 dagen toegepast. De tijd onder risico begon 30 dagen na de maand van onderbreking ($m + 30$ dagen) voor zowel de LTFU-groep als de groep die de behandeling voortzette. Dit zorgde ervoor dat beide groepen dezelfde duur hadden overleefd om in aanmerking te komen voor de vergelijking.
• Statistische Modellering:
  • Hazard Ratios: Aangepaste Cox proportionele hazardmodellen werden gebruikt om hazard ratios (aHR) te schatten voor mortaliteit door alle oorzaken en oorzaakspecifieke mortaliteit (TBC-gerelateerd versus niet-TBC) in "late" vensters (6–24 maanden na de landmark).
  • Negatieve Controle: Mortaliteit door niet-TBC-oorzaken diende als een binnen-cohort negatieve controle om het causale effect van onderbroken therapie te onderscheiden van residuele confounding door algemene kwetsbaarheid.
  • Absoluut Risico: Gestandaardiseerde (g-formule) absolute mortaliteitsrisicodifferenties werden berekend om de last op populatieniveau te kwantificeren.
  • Gevoeligheidsanalyses: Analyses omvatten multiple imputatie voor ontbrekende gegevens, alternatieve definities van LTFU-timing en restrictie tot sterfgevallen die uitsluitend geclassificeerd zijn volgens ICD-10-codes in het sterfteregister.

Belangrijkste Resultaten

• Cohortkenmerken: Van de 171.048 individuen ervoeren 20.830 (12,2%) LTFU. LTFU-patiënten waren significant jonger, vaker mannelijk en hadden een hogere prevalentie van dakloosheid, middelengebruik en HIV-co-infectie vergeleken met zij die in de zorg bleven.
• Causaal Effect op Mortaliteit:
  • Late Mortaliteit: LTFU op enig moment tijdens de therapie verhoogde de late mortaliteit (6–24 maanden) aanzienlijk. De aangepaste hazard ratios varieerden van 1,83 (95% BI 1,27–2,64) voor LTFU in maand 6 tot 2,85 (95% BI 2,34–3,48) voor LTFU in maand 3.
  • Absoluut Risico: De gestandaardiseerde late-venster mortaliteitsrisicodifferentie bereikte maximaal 1,6 procentpunt.
  • Vroege Mortaliteit: In het vroege venster (0–6 maanden) waren de hazard ratios vaak lager dan één (bijv. 0,63 bij maand 1), wat de resterende overlevingsselectiebias reflecteert die inherent is aan de LTFU-definitie, in plaats van een beschermend effect van het staken van de zorg.
• Oorzaakspecifieke Bewijsvoering: De excessieve mortaliteit was geconcentreerd in TBC-gerelateerde sterfgevallen (aHR-bereik 1,60–4,36). In contrast hiermee was het effect op niet-TBC-mortaliteit nagenoeg nul (aHR-bereik 0,96–1,48). Deze divergentie ondersteunt een causaal pad via onderbroken therapie in plaats van algemene sociale kwetsbaarheid.
• Subgroepanalyse:
  • Relatieve Effecten: De relatieve hazard (aHR) was het hoogst bij jongeren (15–24 jaar) en personen met een stabiele huisvesting, groepen met een lagere baseline mortaliteit.
  • Absolute Last: Ondanks lagere relatieve hazards, was de absolute excessieve mortaliteit (risicodifferentie) het grootst onder personen die leven met HIV (3,0 procentpunt) en daklozen, wat de hogere baseline risico's weerspiegelt.
• Terugkeer naar de Zorg: Patiënten die na LTFU terugkeerden naar de zorg hadden een significant hogere mortaliteit (9,9% na 24 maanden) vergeleken met gematchte patiënten die weliswaar verloren waren gegaan maar nog wel in leven waren (1,6%), en hoger dan de contrafeitelijke schatting als zij de behandeling hadden voltooid (3,5%).

Betekenis en Claims
Het artikel claimt de eerste analyse te zijn die het causale effect van LTFU op mortaliteit schat met behulp van een sequentiële landmark cohortanalyse met een symmetrische grace-period eligibility. De primaire betekenis ligt in:

1. Methodologische Correctie: Het succesvol aanpakken van de immortal-time bias die eerdere observationele vergelijkingen van LTFU en voortzetting van de behandeling moeilijk interpreteerbaar hebben gemaakt.
2. Causale Inferentie: Het leveren van robuust bewijs dat LTFU zelf, los van onderliggende sociale en klinische kwetsbaarheden, een meetbare, TBC-specifieke mortaliteitskost met zich meebrengt. De concentratie van excessieve sterfgevallen in TBC-gerelateerde oorzaken, in plaats van niet-TBC-oorzaken, bevestigt dat het mortaliteitsrisico wordt gedreven door de onderbreking van de therapie.
3. Programmatische Implicaties: De bevindingen suggereren dat het voorkomen van LTFU een kritieke prioriteit is. De auteurs stellen dat interventies gericht op therapietrouw alleen onvoldoende zijn; interventies moeten de structurele drijfveren van uitval (huisvestingsinstabiliteit, middelengebruik, HIV-co-infectie) aanpakken om zowel de incidentie van LTFU als de resulterende mortaliteitslast te verminderen.

De auteurs blijven bescheiden over beperkingen en erkennen dat residuele confounding door niet-gemeten ziekte Ernst-indicatoren (bijv. virale lading, CD4-telling) mogelijk is, en dat de vaststelling van mortaliteit deels steunde op probabilistische koppeling, wat kan leiden tot onderrapportage van sterfte in zeer mobiele populaties. Echter, de oorzaakspecifieke contrasten en gevoeligheidsanalyses ondersteunen de robuustheid van de primaire bevindingen.