Causal effect of loss to follow-up on mortality in a population-based tuberculosis cohort in Brazil

Résumé technique : Effet causal de la perte de suivi sur la mortalité dans une cohorte brésilienne de tuberculose

Énoncé du problème
La perte de suivi (LTFU - Loss to Follow-Up) pendant le traitement de la tuberculose (TB) représente une lacune programmatique critique, contribuant à la résistance aux médicaments, à la transmission continue et à l'augmentation de la mortalité. Cependant, quantifier l'effet causal direct de la LTFU sur la mortalité a historiquement été difficile en raison de défis méthodologiques importants. Plus précisément, les comparaisons observationnelles standards sont biaisées par un « biais de confusion par indication » (où les facteurs entraînant le désengagement entraînent également des issues défavorables) et par des formes distinctes de « biais de temps immortel ».

Le biais de temps immortel provient de deux facteurs :

1. Exigence de survie : Pour être classé comme LTFU, un patient doit survivre suffisamment longtemps pour se désengager des soins (généralement défini par une absence de 30 jours). Les patients qui décèdent immédiatement après l'initiation du traitement sont classés comme « décès sous traitement » et ne peuvent jamais intégrer le groupe LTFU, ce qui fait apparaître la LTFU comme faussement protectrice lors du suivi précoce.
2. Biais de complétion : Inversement, comparer les patients en LTFU à ceux qui terminent leur traitement introduit un biais car l'achèvement du traitement est un résultat post-baseline qui n'est atteignable qu'en survivant à l'intégralité du parcours.

Méthodologie
Les auteurs ont mené une étude de cohorte rétrospective utilisant des données liées du système de surveillance de la TB de l'État de São Paulo (TBweb) et du registre national de mortalité (SIM) pour la période 2013–2023. L'étude a inclus 171 048 individus âgés de $\ge$ 15 ans initiant leur premier traitement de la TB.

Pour traiter les biais susmentionnés et estimer l'effet causal, l'étude a employé une analyse de cohorte par jalons séquentiels (sequential landmark cohort analysis) :

• Conception par jalons (Landmark Design) : Les auteurs ont construit des cohortes mensuelles correspondant à chaque mois d'interruption potentielle du traitement ($m = 1$ à $6$).
• Période de grâce symétrique : Pour aligner l'éligibilité et répondre à la définition programmatique de la LTFU (qui nécessite 30 jours d'absence), une période de grâce symétrique de 30 jours a été appliquée. Le temps à risque a commencé 30 jours après le mois d'interruption ($m + 30$ jours) pour le groupe LTFU et le groupe de traitement continu. Cela garantit que les deux groupes ont survécu à la même durée pour être éligibles à la comparaison.
• Modélisation statistique :
  • Rapports de risques (Hazard Ratios) : Des modèles de risques proportionnels de Cox ajustés ont été utilisés pour estimer les rapports de risques (aHR) pour la mortalité toutes causes confondues et la mortalité spécifique à une cause (attributable à la TB vs non attribuable à la TB) dans des fenêtres « tardives » (6–24 mois après le jalon).
  • Contrôle négatif : La mortalité non liée à la TB a servi de contrôle négatif intra-cohorte pour distinguer l'effet causal de l'interruption de la thérapie de la vulnérabilité générale résiduelle.
  • Risque absolu : Des différences de risque de mortalité absolu standardisées (formule g) ont été calculées pour quantifier la charge à l'échelle de la population.
  • Analyses de sensibilité : Les analyses comprenaient l'imputation multiple pour les données manquantes, des définitions alternatives du timing de la LTFU et une restriction aux décès classés uniquement par les codes CIM-10 dans le registre de mortalité.

Résultats clés

• Caractéristiques de la cohorte : Sur les 171 048 individus, 20 830 (12,2 %) ont connu une LTFU. Les patients en LTFU étaient significativement plus jeunes, plus souvent de sexe masculin, et présentaaient une prévalence plus élevée d'itinérance, de consommation de substances et de co-infection par le VIH par rapport à ceux qui sont restés dans le parcours de soins.
• Effet causal sur la mortalité :
  • Mortalité tardive : La LTFU à n'importe quel moment du traitement a considérablement augmenté la mortalité tardive (6–24 mois). Les rapports de risques ajustés (aHR) allaient de 1,83 (IC 95 % 1,27–2,64) pour une LTFU au mois 6 à 2,85 (IC 95 % 2,34–3,48) pour une LTFU au mois 3.
  • Risque absolu : La différence de risque de mortalité tardive standardisée a atteint jusqu'à 1,6 point de pourcentage.
  • Mortalité précoce : Dans la fenêtre précoce (0–6 mois), les rapports de risques étaient souvent inférieurs à l'unité (ex: 0,63 au mois 1), reflétant le biais de sélection de survie résiduel inhérent à la définition de la LTFU plutôt qu'un effet protecteur du désengagement.
• Preuve spécifique à la cause : L'excès de mortalité était concentré dans les décès attribuables à la TB (plage d'aHR 1,60–4,36). En revanche, l'effet sur la mortalité non liée à la TB était essentiellement nul (plage d'aHR 0,96–1,48). Cette divergence soutient un chemin causal via l'interruption de la thérapie plutôt qu'une vulnérabilité sociale généralisée.
• Analyse de sous-groupe :
  • Effets relatifs : Le risque relatif (aHR) était le plus élevé chez les individus plus jeunes (15–24 ans) et les personnes logées de façon stable, des groupes présentant une mortalité de base plus faible.
  • Charge absolue : Malgré des risques relatifs plus faibles, l'excès de mortalité absolue (différence de risque) était le plus important parmi les personnes vivant avec le VIH (3,0 points de pourcentage) et les personnes sans abri, reflétant leur risque de base plus élevé.
• Retour aux soins : Les patients ayant repris les soins après une LTFU présentaient une mortalité significativement plus élevée (9,9 % à 24 mois) par rapport aux patients appariés qui étaient restés perdus de vue mais vivants (1,6 %), et plus élevée que l'estimation contrefactuelle s'ils avaient terminé le traitement (3,5 %).

Signification et affirmations
L'article affirme être la première analyse à estimer l'effet causal de la LTFU sur la mortalité en utilisant une analyse de cohorte par jalons séquentiels avec une éligibilité par période de grâce symétrique. Sa principale importance réside dans :

1. Correction méthodologique : Réussir à traiter le biais de temps immortel qui a précédemment rendu les comparaisons observationnelles standards de la LTFA et de la continuation du traitement difficiles à interpréter.
2. Inférence causale : Fournir des preuves robustes que la LTFU elle-même, au-delà des vulnérabilités sociales et cliniques sous-jacentes, entraîne un coût de mortalité mesurable et spécifique à la TB. La concentration des décès excédentaires dans les causes attribuables à la TB, plutôt que dans les causes non liées à la TB, confirme que le risque de mortalité est piloté par l'interruption de la thérapie.
3. Implications programmatiques : Les résultats suggèrent que la prévention de la LTFU est une priorité critique. Les auteurs soutiennent que les approches axées uniquement sur l'adhésion sont insuffisantes ; les interventions doivent s'attaquer aux déterminants structurels du désengagement (instabilité du logement, consommation de substances, co-infection par le VIH) pour réduire à la fois l'incidence de la LTFU et la mortalité qui en résulte.

Les auteurs restent modestes quant aux limites, reconnaissant qu'un biais de confusion résiduel provenant de marqueurs de sévérité de la maladie non mesurés (ex: charge virale, taux de CD4) est possible, et que l'ascertainment de la mortalité reposait en partie sur un couplage probabiliste qui peut sous-estimer les décès chez les populations très mobiles. Cependant, le contraste spécifique à la cause et les analyses de sensibilité soutiennent la robustesse de leurs conclusions principales.