Causal effect of loss to follow-up on mortality in a population-based tuberculosis cohort in Brazil

Resumo Técnico: Efeito Causal da Perda de Seguimento na Mortalidade em uma Coorte de Tuberculose Brasileira

Definição do Problema
A perda de seguimento (LTFU, do inglês loss to follow-up) durante o tratamento da tuberculose (TB) representa uma lacuna programática crítica, contribuindo para a resistência medicamentosa, transmissão contínua e aumento da mortalidade. No entanto, quantificar o efeito causal direto da LTFU na mortalidade tem sido historicamente difícil devido a desafios metodológicos significativos. Especificamente, as comparações observacionais padrão são confundidas pelo "confundimento por indicação" (onde fatores que impulsionam o desengajamento também impulsionam desfechos desfavoráveis) e formas distintas de "viés de tempo imortal" (immortal-time bias).

O viés de tempo imortal surge porque:

1. Requisito de Sobrevivência: Para ser classificado como LTFU, um paciente deve sobreviver tempo suficiente para se desengajar do cuidado (tipicamente definido como 30 dias de ausência). Pacientes que morrem imediatamente após o início do tratamento são classificados como mortes "durante o tratamento" e nunca podem entrar no grupo LTFU, fazendo com que a LTFU pareça espúriamente protetiva no acompanhamento inicial.
2. Viés de Conclusão: Inversamente, comparar pacientes com LTFU com aqueles que completam o tratamento introduz viés porque a conclusão do tratamento é um desfecho pós-linha de base que só pode ser alcançado sobrevivendo todo o curso do tratamento.

Metodologia
Os autores realizaram um estudo de coorte retrospectivo utilizando dados vinculados do sistema de vigilância de TB do Estado de São Paulo (TBweb) e do registro nacional de mortalidade (SIM) para o período de 2013–2023. O estudo incluiu 171.048 indivíduos com idade ≥15 anos iniciando seu primeiro tratamento de TB.

Para abordar os vieses mencionados e estimar o efeito causal, o estudo empregou uma análise de coorte de marcos sequenciais (sequential landmark cohort analysis):

• Desenho de Marcos (Landmark Design): Os autores construíram coortes mensais correspondentes a cada mês de interrupção potencial do tratamento ($m = 1$ a $6$).
• Período de Graça Simétrico: Para alinhar a elegibilidade e abordar a definição programática de LTFU (que requer 30 dias de ausência), aplicou-se um período de graça simétrico de 30 dias. O tempo de risco começou 30 dias após o mês de interrupção ($m + 30$ dias) tanto para o grupo LTFU quanto para o grupo de tratamento continuado. Isso garantiu que ambos os grupos tivessem sobrevivido à mesma duração para serem elegíveis para a comparação.
• Modelagem Estatística:
  • Razões de Risco (Hazard Ratios): Modelos de riscos proporcionais de Cox ajustados foram usados para estimar as razões de risco (aHR) para mortalidade por todas as causas e específica por causa (atribuível à TB vs. não atribuível à TB) em janelas "tardias" (6–24 meses pós-marco).
  • Controle Negativo: A mortalidade não relacionada à TB serviu como um controle negativo dentro da coorte para distinguir o efeito causal da interrupção da terapia do confundimento residual por vulnerabilidade geral.
  • Risco Absoluto: Diferenças de risco de mortalidade absoluta padronizadas (fórmula-g) foram computadas para quantificar o ônus na escala populacional.
  • Análises de Sensibilidade: As análises incluíram imputação múltipla para dados ausentes, definições alternativas de tempo de LTFU e restrição a óbitos classificados exclusivamente por códigos CID-10 no registro de mortalidade.

Principais Resultados

• Características da Coorte: Dos 171.048 indivíduos, 20.830 (12,2%) sofreram LTFU. Pacientes com LTFU eram significativamente mais jovens, mais frequentemente do sexo masculino e apresentavam maior prevalência de situação de rua, uso de substâncias e coinfecção por HIV em comparação com aqueles que permaneceram em cuidado.
• Efeito Causal na Mortalidade:
  • Mortalidade Tardia: A LTFU em qualquer ponto da terapia aumentou substancialmente a mortalidade tardia (6–24 meses). As razões de risco ajustadas (aHR) variaram de 1,83 (IC 95% 1,27–2,64) para LTFU no mês 6 a 2,85 (IC 95% 2,34–3,48) para LTFU no mês 3.
  • Risco Absoluto: A diferença de risco de mortalidade tardia padronizada atingiu até 1,6 ponto percentual.
  • Mortalidade Precoce: Na janela precoce (0–6 meses), as razões de risco estavam frequentemente abaixo de unidade (ex: 0,63 no mês 1), refletindo o viés residual de seleção de sobrevivência inerente à definição de LTFU, em vez de um efeito protetivo do desengajamento.
• Evidência Específica por Causa: O excesso de mortalidade concentrou-se em mortes atribuíveis à TB (intervalo de aHR 1,60–4,36). Em contraste, o efeito na mortalidade não atribuível à TB foi essencialmente nulo (intervalo de aHR 0,96–1,48). Essa divergência apoia um caminho causal através da interrupção da terapia, em vez de uma vulnerabilidade social generalizada.
• Análise de Subgrupo:
  • Efeitos Relativos: O risco relativo (aHR) foi maior em indivíduos mais jovens (15–24 anos) e com habitação estável, grupos com menor mortalidade basal.
  • Ônus Absoluto: Apesar dos menores riscos relativos, a mortalidade excessiva absoluta (diferença de risco) foi maior entre pessoas vivendo com HIV (3,0 pontos percentuais) e pessoas em situação de rua, refletindo seu maior risco basal.
• Retorno ao Cuidado: Pacientes que retornaram ao cuidado após a LTFU tiveram mortalidade significativamente maior (9,9% aos 24 meses) em comparação com pacientes pareados que permaneceram perdidos, mas vivos (1,6%), e maior do que a estimativa contrafactual se tivessem completado o tratamento (3,5%).

Significância e Alegações
O artigo afirma ser a primeira análise a estimar o efeito causal da LTFU na mortalidade usando uma análise de coorte de marcos sequenciais com elegibilidade de período de graça simétrico. Sua principal significância reside em:

1. Correção Metodológica: Abordar com sucesso o viés de tempo imortal que anteriormente tornava as comparações observacionais padrão de LTFU e continuidade do tratamento difíceis de interpretar.
2. Inferência Causal: Fornecer evidências robustas de que a própria LTFU, além das vulnerabilidades sociais e clínicas subjacentes, carrega um custo de mortalidade mensurável e específico da TB. A concentração de mortes em excesso nas causas atribuíveis à TB, em vez de causas não relacionadas à TB, confirma que o risco de mortalidade é impulsionado pela interrupção da terapia.
3. Implicações Programáticas: Os achados sugerem que prevenir a LTFU é uma prioridade crítica. Os autores argumentam que abordagens focadas apenas na adesão são insuficientes; as intervenções devem abordar os determinantes estruturais do desengajamento (instabilidade de habitação, uso de substâncias, coinfecção por HIV) para reduzir tanto a incidência de LTFU quanto o resultante ônus de mortalidade.

Os autores mantêm a modéstia quanto às limitações, reconhecendo que o confundimento residual de marcadores de gravidade da doença não medidos (ex: carga viral, contagem de CD4) é possível, e que a aferição da mortalidade dependeu parcialmente de vinculação probabilística, que pode subestimar óbitos em populações altamente móveis. No entanto, o contraste por causa específica e as análises de sensibilidade sustentam a robustez dos principais achados.