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AQbD-Based Development and Green Analytical Assessment of a Stability-Indicating HPTLC Method for Bilastine, Dextromethorphan HBr, and Phenylephrine HCl in Pharmaceutical Formulations

Este estudio presenta el desarrollo y la validación de un método de HPTLC robusto, indicativo de estabilidad y ecológico para la cuantificación simultánea de Bilastina, Bromhidrato de Dextrometorfano y Clorhidrato de Fenilefrina en formulaciones farmacéuticas, utilizando un enfoque AQbD y alcanzando una puntuación de ecología de 0.62 mediante el software AGREE.

Autores originales: Pallavi Badhan, Bhavin Varia

Publicado 2026-08-26

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CC BY 4.0

Autores originales: Pallavi Badhan, Bhavin Varia

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Esta es una explicación generada por IA del artículo a continuación. No ha sido escrita ni avalada por los autores. Para mayor precisión técnica, consulte el artículo original. Leer descargo de responsabilidad completo

Cada día, millones de personas recurren a medicamentos para calmar un ataque de estornudos, descongestionar una nariz tapada o detener una tos seca. Estos síntomas suelen presentarse juntos, y las farmacias modernas ofrecen píldoras combinadas que contienen tres fármacos distintos que trabajan en armonía: uno para bloquear la reacción alérgica del cuerpo, otro para calmar el reflejo de la tos y un tercero para reducir los conductos nasales inflamados. Para que estos medicamentos sean seguros y eficaces, los fabricantes deben asegurar que cada tableta contenga la cantidad exacta de cada ingrediente y que los fármacos se mantengan estables a lo largo del tiempo. Esto requiere métodos de prueba precisos que puedan detectar incluso cambios minúsculos en la composición química del medicamento, distinguiendo los ingredientes activos de cualquier producto de degradación que pudiera formarse si el fármaco se expone al calor, la luz o la humedad.

En un estudio reciente, un grupo de investigadores se propuso crear una mejor manera de realizar esta prueba esencial para una combinación específica de tres fármacos: Bilastina, Bromhidrato de Dextrometorfano y Clorhidrato de Fenilefrina. Desarrollaron una nueva técnica utilizando un método llamado cromatografía de capa fina de alta resolución, que es esencialmente una forma sofisticada de cromatografía de papel. Imagine una placa plana, similar al vidrio, recubierta con una fina capa de gel de sílice, similar a la arena que se encuentra en una playa pero procesada para ser increíblemente suave y uniforme. Cuando se coloca una pequeña gota del medicamento sobre esta placa y el borde inferior se sumerge en un disolvente, el líquido asciende por la placa, transportando los diferentes componentes químicos con él a distintas velocidades. Debido a que cada fármaco interactúa con el disolvente y la placa de una manera única, se separan en manchas distintas, lo que permite a los científicos identificarlos y medirlos individualmente.

El equipo, que trabaja en la Universidad de Parul en la India, no se limitó a adivinar cómo configurar esta prueba. En su lugar, utilizaron un enfoque de planificación sistemática conocido como Calidad Analítica por Diseño (Analytical Quality by Design). Este método trata el desarrollo de una prueba como la ingeniería de un puente, donde cada variable se mapea de antemano para asegurar que la estructura final sea fuerte y fiable. Identificaron tres factores clave que podrían cambiar la forma en que los fármacos se movían a través de la placa: el volumen de un disolvente específico llamado cloroformo, la cantidad de tiempo que se permitía que la cámara se saturara con el vapor del disolvente y la longitud de onda de la luz utilizada para detectar los fármacos. Al probar muchas combinaciones diferentes de estos factores, encontraron los ajustes perfectos que permitieron que los tres fármacos se separaran de forma limpia y clara. Las condiciones óptimas consistieron en una mezcla específica de cuatro disolventes y una longitud de onda de escaneo precisa de 283 nanómetros, un tono de luz invisible para el ojo humano pero perfecto para ver estos productos químicos específicos.

Una vez establecido el método, los investigadores lo sometieron a una serie de controles rigurosos para demostrar que podía manejar los desafíos del mundo real. Probaron la capacidad del método para medir los fármacos con precisión a través de un amplio rango de concentraciones, confirmando que los resultados eran consistentes tanto si la cantidad de fármaco era pequeña como grande. También sometieron a los fármacos a condiciones duras, incluyendo la exposición a ácidos fuertes, bases, peróxido de hidrógeno, calor y luz ultravioleta. En cada caso, el nuevo método logró separar los fármacos originales de sus formas degradadas, demostrando que es una herramienta "indicadora de estabilidad" capaz de detectar cuándo un medicamento ha comenzado a descomponerse. Las pruebas mostraron que el método es altamente preciso, con muy poca variación en los resultados al repetirse, y es lo suficientemente sensible como para detectar trazas diminutas de los fármacos, de menos de dos nanogramos por banda.

Más allá del éxito técnico, los investigadores también evaluaron qué tan respetuoso con el medio ambiente es su nuevo método. Las pruebas tradicionales suelen utilizar grandes cantidades de productos químicos tóxicos, pero este nuevo enfoque fue diseñado para utilizar mucho menos disolvente y generar menos residuos. Utilizando un sistema de puntuación especializado que mide la huella ecológica de un procedimiento analítico, el método recibió una puntuación de 0.62 de un total de 1.0. Esta puntuación indica que la técnica se alinea bien con los estándares modernos de la química verde, ofreciendo una alternativa más limpia y sostenible para el control de calidad rutinario en la fabricación farmacéutica. El estudio concluye que este nuevo método, cuidadosamente diseñado, proporciona una forma rápida, fiable y con conciencia ecológica para asegurar que los medicamentos combinados para el resfriado y la alergia sean seguros para el uso de los pacientes.

Resumen Técnico: Desarrollo Basado en AQbD y Evaluación Analítica Verde de un Método HPTLC de Indicación de Estabilidad

Planteamiento del Problema
El manejo sintomático simultáneo de la rinitis alérgica, el resfriado común y la tos a menudo requiere una combinación de Bilastina (un antihistamínico no sedante), Dextrometorfano HBr (un antitusivo) y Fenilefrina HCl (un descongestionante nasal). Si bien esta combinación mejora la adherencia del paciente al reducir la carga de pastillas, la cuantificación analítica de estos tres compuestos distintos en una única forma farmacéutica presenta desafíos significativos. Las dificultades principales surgen de las amplias diferencias en sus propiedades fisicoquímicas y de la necesidad de distinguir los principios activos (API) de sus posibles productos de degradación. Los métodos existentes pueden carecer de la robustez, especificidad o credenciales "verdes" requeridas para el control de calidad moderno, lo que hace necesario un método indicativo de estabilidad que se adhiera a los estándares regulatorios y ambientales actuales.

Metodología
El estudio empleó un enfoque sistemático de Diseño Analítico por Calidad (AQbD) para desarrollar un método de Cromatografía de Capa Delgada de Alta Resolución (HPTLC). El proceso de desarrollo siguió estos pasos clave:

Perfil de Objetivo Analítico (ATP): El objetivo se definió como un método robusto e indicativo de estabilidad para la estimación simultánea de Bilastina (BILA), Detrometorfano HBr (DXM) y Fenilefrina HCl (PHE) en formulaciones de granel y farmacéuticas.
Evaluación de Riesgos y Diseño Experimental: Se identificaron los Parámetros Críticos del Método (CMP) como el volumen de cloroformo, el tiempo de saturación de la cámara y la longitud de onda de detección. Se utilizó un Diseño de Box-Behnken (BBD) para optimizar estos parámetros. Los Atributos Analíticos Críticos (CAA) seleccionados para la optimización fueron los valores del Factor de Retención ( $R_f$ ) y las áreas de los picos.
Condiciones Cromatográficas:
- Fase Estacionaria: Placas de aluminio recubiertas con Sílice Gel 60 F254.
- Fase Móvil: Una mezcla cuaternaria de Cloroformo:Metanol:Acetonitrilo:Amoníaco en una relación volumétrica de 7:2:1:0.2.
- Detección: Escaneo densitométrico en modo de reflectancia a 283 nm (identificado como el punto isobéstico para la máxima absorción).
- Aplicación: Se aplicó un volumen de muestra de 10 µL en bandas de 8 mm.
Validación: El método optimizado se validó de acuerdo con las directrices ICH Q2 (R2), evaluando linealidad, precisión (repetibilidad, intra-día e inter-día), exactitud (recuperación), especificidad, límite de detección (LOD), límite de cuantificación (LOQ) y robustez.
Capacidad Indicativa de Estabilidad: Se realizaron estudios de degradación forzada bajo condiciones de estrés ácido, alcalino, oxidativo, térmico y fotolítico para asegurar que el método pudiera separar los API de sus productos de degradación.
Evaluación Verde: El impacto ambiental del método se evaluó utilizando el software de métrica AGREE (Analytical GREEnness), que califica los métodos basándose en 12 principios de la Química Analítica Verde.

Resultados Clave

Optimización: La optimización mediante BBD identificó las condiciones óptimas como 7 mL de cloroformo, 15 minutos de tiempo de saturación y una longitud de onda de 283 nm. Bajo estas condiciones, los fármacos lograron una separación bien resuelta con valores de $R_f$ de 0.35 (BILA), 0.74 (DXM) y 0.20 (PHE).
Linealidad y Sensibilidad: El método demostró una excelente linealidad con coeficientes de correlación ( $R^2$ $R^{2}$ ) de 0.997 para la Bilastina, 0.989 para el Dextrometorfano HBr y 0.998 para la Fenilefrina HCl. Los rangos lineales fueron de 200–1000 ng/banda para la Bilastina y la Fenilefrina, y de 400–2000 ng/banda para el Dextrometorfano.
- LOD/LOQ: Los límites de detección resultaron ser 0.4763, 0.9526 y 1.9052 ng/banda, respectivamente. Los límites de cuantificación fueron 1.443, 2.886 y 5.772 ng/banda, respectivamente.
Precisión y Exactitud: El método mostró una alta precisión con valores de %RSD consistentemente por debajo del 2% para los estudios de repetibilidad, intra-día e inter-día. La exactitud se confirmó mediante estudios de recuperación, con tasas de recuperación que oscilaron entre el 98% y el 102% para los tres fármacos.
Naturaleza Indicativa de Estabilidad: Los estudios de degradación forzada revelaron que los tres fármacos eran susceptibles a la degradación bajo estrés ácido, alcalino, oxidativo, térmico y fotolítico. El método HPTLC separó con éxito los productos de degradación de los API intactos, confirmando su capacidad indicativa de estabilidad.
Verdeza: La evaluación AGREE arrojó una puntuación final de 0.62. El pictograma indicó que, si bien el método se alinea con varios principios de la química verde (particularmente respecto al consumo de solventes y la generación de residuos), existen áreas para una mayor mejora (indicadas por zonas amarillas/naranjas en la evaluación).

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que esta investigación establece con éxito un método HPTLC robusto, preciso e indicativo de estabilidad para el análisis simultáneo de Bilastina, Dextrometorfano HBr y Fenilefrina HCl. Al integrar el marco AQbD, el estudio asegura que el método no solo es exacto, sino también confiable ante variaciones procedimentales menores, cumpliendo con las expectativas regulatorias para el control de calidad farmacéutico.

Además, el artículo enfatiza la sostenibilidad del método. Al lograr una puntuación AGREE favorable de 0.62, el método se presenta como una alternativa ecológica a las técnicas cromatográficas convencionales, ofreciendo un menor consumo de solventes, menor generación de residuos y tiempos de análisis más cortos. Los autores concluyen que este enfoque validado es adecuado para el control de calidad de rutina y las pruebas de estabilidad de la formulación combinada tanto en formas farmacéuticas como en granel.

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