Blocking beta-adrenergic receptors during stress mitigates gut microbiome dysbiosis

Resumen Técnico: El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos mitiga la disbiosis intestinal inducida por el estrés

Planteamiento del problema
Los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés (p. ej., el trastorno depresivo mayor y el TEPT) y las enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., la EII y el SII) presentan una alta comorbilidad y una severidad de los síntomas recíproca. Un mecanismo compartido puede involucrar cambios en la microbiota intestinal inducidos por el estrés, específicamente la reducción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como Lachnospiraceae y el filo Firmicutes. Mientras que el estrés psicológico activa el sistema nervioso simpático (SNS) y libera noradrenalina, los mecanismos específicos mediante los cuales la señalización noradrenérgica impulsa la disbiosis intestinal siguen siendo en gran medida desconocidos. Este estudio investiga si la inhibición farmacológica de los receptores adrenérgicos (AR) $\alpha$ o $\beta$ durante el estrés crónico puede prevenir estas alteraciones microbianas.

Metodología
El estudio utilizó un paradigma de Estrés por Derrota Social Crónica (CSDS) en ratones C57BL/6 de 10 a 14 semanas de edad (intrusos) durante 10 días consecutivos.

• Grupos experimentales: Los ratones fueron tratados 15 minutos antes de las sesiones diarias de derrota con:
  • Vehículo (solución salina estéril)
  • Prazosina (1 mg/kg), un antagonista de los receptores $\alpha_1$-AR
  • Propranolol (10 mg/kg), un antagonista de los receptores $\beta$-AR
• Evaluación conductual: 24 horas después de la última sesión de estrés (Día 11), los ratones se sometieron a una prueba de interacción social para medir la sociabilidad y el comportamiento de ansiedad social.
• Análisis del microbioma: Se recolectaron muestras fecales en el Día 1 (pre-estrés) y el Día 10 (post-estrés). El ADN fue extraído y sometido a secuenciación de ARNr 16S (región V3/V4) para determinar la abundancia relativa de los taxones desde el nivel de reino hasta el de especie.
• Análisis estadístico: Se utilizaron pruebas no paramétricas (ANOVA de transformación de rango alineado) para los datos conductuales y de abundancia. Se calcularon la alfa diversidad (Índice de Shannon-Wiener) y la beta diversidad (distancia de Bray-Curtis) . Las correlaciones entre la abundancia de taxones específicos y los ratios de interacción social se evaluaron mediante la correlación de rango de Spearman.

Resultados clave

1. Sociabilidad: Tanto la prazosina (bloqueo de $\alpha_1$) como el propranolol (bloqueo de $\beta$) aumentaron la sociabilidad (tiempo pasado en la zona de interacción social con un ratón objetivo) en comparación con los ratones tratados con vehículo tras el CSDS. La prazosina mostró un efecto más fuerte al aumentar el tiempo en la zona social en comparación con el vehículo, mientras que el propranolol mostró un aumento modesto.
2. Alfa diversidad: El CSDS redujo significativamente la alfa diversidad (Índice de Shannon) en los ratones tratados con vehículo. Esta reducción también se observó en los ratones tratados con prazosina, pero fue prevenida en los ratones tratados con propranolol, los cuales mantuvieron puntuaciones de diversidad más altas comparables al nivel basal.
3. Cambios taxonómicos:
   • Firmicutes: El CSDS redujo la abundancia relativa de Firmicutes en los grupos tratados con vehículo y prazosina. El tratamiento con propranolol previno esta reducción, manteniendo una mayor abundancia de Firmicutes en comparación con el vehículo.
   • Clostridia: La reducción de la clase Clostridia (y los órdenes Eubacteriales, Lachnospirales, Peptococcales) causada por el CSDS en los ratones con vehículo fue bloqueada por el propranolol.
   • Productores de AGCC: El propranolol preservó específicamente los taxones anaerobios productores de AGCC, incluyendo las familias Lachnospiraceae y Peptococceae, los géneros Anaerovax y Lachnospiraceae, y una especie no cultivada del género Butyricoccus. Estos taxones se redujeron significativamente en los grupos de vehículo y prazosina.
   • Beta diversidad: Aunque el CSDS alteró la beta diversidad (cambios en la composición de la comunidad), ni la prazosina ni el propranolol alteraron significativamente la distancia de la beta diversidad en comparación con el vehículo, lo que sugiere que los fármacos preservan taxones específicos en lugar de remodelar toda la estructura de la comunidad.
4. Correlaciones: La abundancia de Clostridia anaerobios productores de AGCC (específicamente Lachnospiraceae y géneros relacionados) en el Día 10 se correlacionó positivamente con el ratio de interacción social en todos los grupos de tratamiento.

Significancia y afirmaciones
El artículo afirma que la inhibición farmacológica de los receptores $\beta$-adrenérgicos, pero no de los receptores $\alpha_1$-adrenérgicos, es suficiente para mitigar la disbiosis intestinal inducida por el estrés. Específicamente, los autores demuestran que:

• La activación de los receptores $\beta$-AR durante el estrés impulsa la depleción de Firmicutes y de los Clostridia anaerobios productores de AGCC.
• El bloqueo de los receptores $\beta$-AR con propranolol preserva estas bacterias beneficiosas, lo cual se correlaciona con una mejora en la sociabilidad.
• Si bien tanto el bloqueo de $\alpha_1$ como el de $\beta$ mejoran el comportamiento social, solo el bloqueo de $\beta$ preserva la composición de la microbiota intestinal. Esto sugiere que el mecanismo por el cual el propranolol mejora la sociabilidad puede involucrar la preservación de la microbiota intestinal, mientras que la prazosina probablemente actúa a través de mecanismos del sistema nervioso central independientes de la flora intestinal.
• Los autores proponen una hipótesis mecánica donde la activación de los receptores $\beta$-AR inducida por el estrés redirige el flujo sanguíneo lejos del intestino, lo que perjudica la fosforilación oxidativa en las células epiteliales intestinales. Este cambio metabólico aumenta los niveles de oxígeno luminal, creando un entorno hostil para los anaerobios obligados (productores de AGCC), lo que conduce a su depleción. El propranolol puede prevenir esto al mantener el flujo sanguíneo intestinal normal y las condiciones de hipoxia.

El estudio concluye que la activación de los receptores $\beta$-AR es un vínculo crítico entre el estrés psicológico y la disbiosis intestinal, ofreciendo una vía potencial para mitigar la comorbilidad entre los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés y las enfermedades intestinales inflamatorias.