Blocking beta-adrenergic receptors during stress mitigates gut microbiome dysbiosis

技術要約：βアドレナリン受容体の遮断によるストレス誘発性腸内細菌叢異常の軽減

問題提起
ストレス関連の精神疾患（例：大うつ病性障害、PTSD）と炎症性腸疾患（例：IBD、IBS）は、高い併存性と相互的な症状の重症度を示す。共通のメカニズムとして、ストレスによる腸内細菌叢の変化、具体的にはLachnospiraceaeや門レベルでのFirmicutesといった短鎖脂肪酸（SCFA）産生菌の減少が考えられる。心理的ストレスは交感神経系（SNS）を活性化しノルアドレナリンを放出させるが、ノルアドレナリン作動性シグナルが腸内細菌叢の異常を駆動する具体的なメカニズムは、これまでほとんど解明されていなかった。本研究では、慢性ストレス下におけるαまたはβアドレナリン受容体（AR）の薬理学的阻害が、これらの細菌叢の変化を防止できるかどうかを調査した。

方法論
10〜14週齢のC57BL/6マウス（侵入者）を用い、慢性社会的敗北ストレス（CSDS）パラダイムを10日間連続で実施した。

• 実験群: マウスに対し、毎日の敗北セッションの15分前に以下のいずれかを投与した：
  • ベヒクル（滅菌生理食塩水）
  • プラゾシン（1 mg/kg、$\alpha_1$-AR拮抗薬）
  • プロプラノロール（10 mg/kg、$\beta$-AR拮抗薬）
• 行動評価: 最終的なストレスセッションの24時間後（Day 11）に、社会性と社会不安様行動を測定するための社会相互作用テストを実施した。
• 微生物叢解析: 糞便サンプルをDay 1（ストレス前）およびDay 10（ストレス後）に採取した。DNAを抽出し、16S rRNAシーケンシング（V3/V4領域）を行い、界から種レベルまでの分類群の相対存在量を決定した。
• 統計解析: 行動データおよび存在量データには非パラメトリック検定（Aligned Rank Transform ANOVA）を用いた。アルファ多様性（Shannon-Weiner指数）およびベータ多様性（Bray-Curtis距離）を算出した。また、特定の分類群の存在量と社会相互作用比率との相関をスピアマンの順位相関係数を用いて評価した。

主な結果

1. 社会性: CSDS後、プラゾシン（$\alpha_1$遮断）およびプロプラノロール（$\beta$遮断）の両投与群において、ベヒクル投与群と比較して社会性（標的マウスとの滞在時間）が増加した。プラゾシンは、ベヒクルと比較して社会ゾーンへの滞在時間を増加させる強い効果を示したが、プロプラノロールによる増加は緩やかであった。
2. アルファ多様性: CSDSは、ベヒクル投与群においてアルファ多様性（Shannon指数）を著しく減少させた。この減少はプラゾシン投与群でも観察されたが、プロプラノロール投与群では防止され、ベースラインに近い高い多様性スコアを維持した。
3. 分類学的変化:
   • Firmicutes: CSDSは、ベヒクル群およびプラゾシン群においてFirmicutesの相対存在量を減少させた。プロプラノロール投与は、この減少を阻止し、ベヒクル群よりも高いFirmicutesの存在量を維持した。
   • Clostridia: ベヒクル群で見られたClostridia綱（およびEubacteriales目、Lachnospirales目、Peptococcales目）の減少は、プロプラノロールによって阻止された。
   • SCFA産生菌: プロプラノロールは、嫌気性のSCFA産生分類群、具体的にはLachnospiraceae科およびPeptococceae科、Anaerovax属およびLachnospiraceae属、ならびにButyricoccus属の未培養種を特異的に保存した。これらの分類群は、ベヒクル群およびプラゾシン群において有意に減少していた。
   • ベータ多様性: CSDSはベータ多様性（コミュニティ組成の変化）を変化させたが、プラзоシンもプロプラノロールも、ベヒクル群と比較してベータ多様性距離を有意に変化させなかった。これは、これらの薬剤がコミュニティ全体の構造を再編したのではなく、特定の分類群を保存したことを示唆している。
4. 相関関係: Day 10における嫌気性のSCFA産生Clostridia（特にLachnospiraceaeおよび関連属）の存在量は、すべての治療群において社会相互作用比率と正の相関を示した。

意義および主張
本論文は、$\beta$-アドレナリン受容体の薬理学的阻害は、$\alpha_1$-アドレナリン受容体の阻害とは異なり、ストレス誘発性の腸内細菌叢異常を軽減するのに十分であると主張している。具体的には、著者らは以下のことを実証した：

• ストレス下における$\beta$-ARの活性化は、Firmicutesおよび嫌気性SCFA産生Clordiaの枯渇を駆動する。
• $\beta$-ARをプロプラノロールで遮断することは、これらの有益な細菌を保存し、それが社会性の改善と相関している。
• 両方の$\alpha_1$および$\beta$遮断が社会行動を改善する一方で、$\beta$遮断のみが腸内細菌叢の組成を保持する。このことは、プロプラノロールが社会性を改善するメカニズムが腸内細菌叢の保存に関与している可能性が高い一方で、プラゾシンは腸内細菌叢とは独立した中枢神経系のメカニズムを通じて作用していることを示唆している。
• 著者らは、ストレス誘発性の$\beta$-AR活性化が腸管への血流を転換させ、腸上皮細胞における酸化リン酸化を阻害するというメカニズムの仮説を提唱している。この代謝シフトは腸管内の酸素レベルを上昇させ、嫌気性菌（SCFA産生菌）にとって過酷な環境を作り出す。プロプロノロールは、通常の腸管血流と低酸素状態を維持することによって、これを防いでいる可能性がある。

本研究は、$\beta$-ARの活性化が心理的ストレスと腸内細菌叢異常を結ぶ重要なリンクであり、ストレス関連の精神疾患と炎症性腸疾患の併存性を緩和するための潜在的な経路を提供すると結論付けている。