Blocking beta-adrenergic receptors during stress mitigates gut microbiome dysbiosis

Résumé technique : Le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques atténue la dysbiose intestinale induite par le stress

Énoncé du problème
Les troubles psychiatriques liés au stress (ex. : trouble dépressif majeur, SSPT) et les maladies inflammatoires de l'intestin (ex. : MIC, SII) présentent une comorbidité élevée et une sévérité réciproque des symptômes. Un mécanisme commun peut impliquer des changements dans le microbiote intestinal induits par le stress, spécifiquement la réduction des bactéries productrices d'acides gras à chaîne courte (AGCC) comme Lachnospiraceae et le phylum Firmicutes. Bien que le stress psychologique active le système nerveux sympathique (SNS) et libère de la noradrénaline, les mécanismes spécifiques par lesquels la signalisation noradrénergique entraîne une dysbiose intestinale restent largement inconnus. Cette étude examine si l'inhibition pharmacologique des récepteurs $\alpha$- ou $\beta$-adrénergiques (RA) pendant un stress chronique peut prévenir ces altérations du microbiote.

Méthodologie
L'étude a utilisé un paradigme de stress de défaite sociale chronique (CSDS) chez des souris C57BL/6 de 10 à 14 semaines (intrus) sur 10 jours consécutifs.

• Groupes expérimentaux : Les souris ont été traitées 15 minutes avant les séances de défaite quotidiennes avec soit :
  • Véhicule (solution saline stérile)
  • Prazosine (1 mg/kg), un antagoniste des $\alpha_1$-RA
  • Propranolol (10 mg/kg), un antagoniste des $\beta$-RA
• Évaluation comportementale : 24 heures après la dernière séance de stress (Jour 11), les souris ont subi un test d'interaction sociale pour mesurer la sociabilité et le comportement d'anxiété sociale.
• Analyse du microbiote : Des échantillons fécaux ont été collectés au Jour 1 (pré-stress) et au Jour 10 (post-stress). L'ADN a été extrait et soumis à un séquençage de l'ARNr 16S (région V3/V4) pour déterminer l'abondance relative des taxons du niveau du règne à l'espèce.
• Analyse statistique : Des tests non paramétriques (ANOVA Aligned Rank Transform) ont été utilisés pour les données comportementales et d'abondance. La diversité alpha (indice de Shannon-Weaver) et la diversité bêta (distance de Bray-Curtis) ont été calculées. Des corrélations entre l'abondance de taxons spécifiques et les ratios d'interaction sociale ont été évaluées par le coefficient de corrélation de rang de Spearman.

Résultats clés

1. Sociabilité : La prazosine ($\alpha_1$-blocage) et le propranolol ($\beta$-blocage) ont tous deux augmenté la sociabilité (temps passé dans la zone d'interaction sociale avec une souris cible) par rapport aux souris traitées par véhicule après le CSDS. La prazosine a montré un effet plus marqué sur l'augmentation du temps dans la zone sociale par rapport au véhicule, tandis que le propranolon a montré une augmentation modeste.
2. Diversité alpha : Le CSDS a réduit de manière significative la diversité alpha (indice de Shannon) chez les souris traitées par véhicule. Cette réduction a également été observée chez les souris traitées par la prazosine, mais a été prévenue par le traitement au propranolol, qui a maintenu des scores de diversité plus élevés comparables à la ligne de base.
3. Changements taxonomiques :
   • Firmicutes : Le CSDS a réduit l'abondance relative des Firmicutes dans les groupes véhicule et prazosine. Le traitement au propranolol a empêché cette réduction, maintenant une abondance de Firmicutes plus élevée par rapport au véhicule.
   • Clostridia : La réduction de la classe des Clostridia (et des ordres Eubacteriales, Lachnospirales, Peptococcales) causée par le CSDS chez les souris groupe véhicule a été bloquée par le propranolol.
   • Producteurs d'AGCC : Le propranolol a spécifiquement préservé les taxons anaérobies producteurs d'AGCC, incluant les familles Lachnospiraceae et Peptococceae, les genres Anaerovax et Lachnospiraceae, ainsi qu'une espèce non cultivée du genre Butyricoccus. Ces taxons étaient significativement réduits dans les groupes véhicule et prazosine.
   • Diversité bêta : Bien que le CSDS ait altéré la diversité bêta (changements de composition de la communauté), ni la prazosine ni le propranolol n'ont altéré de manière significative la distance de la diversité bêta par rapport au véhicule, suggérant que les médicaments préservent des taxons spécifiques plutôt que de remodeler l'ensemble de la structure de la communauté.
4. Corrélations : L'abondance des Clostridia anaérobies producteurs d'AGCC (spécifiquement Lachnospiraceae et genres apparentés) au Jour 10 était positivement corrélée au ratio d'interaction sociale à travers tous les groupes de traitement.

Signification et affirmations
L'article affirme que l'inhibition pharmacologique des récepteurs $\beta$-adrénergiques, mais pas des récepteurs $\alpha_1$-adrénergiques, est suffisante pour atténuer la dysbiose intestinale induite par le stress. Plus précisément, les auteurs démontrent que :

• L'activation des $\beta$-RA pendant le stress conduit à l'épuisement des Firmicutes et des Clostridia anaérobies producteurs d'AGCC.
• Le blocage des $\beta$-RA avec le propranolol préserve ces bactéries bénéfiques, ce qui est corrélé à une amélioration de la sociabilité.
• Bien que le blocage $\alpha_1$ et $\beta$ améliore le comportement social, seul le blocage $\beta$ préserve la composition du microbiote intestinal. Cela suggère que le mécanisme par lequel le propranolol améliore la sociabilité pourrait impliquer la préservation du microbiote intestinal, tandis que la prazosine agit probablement via des mécanismes du système nerveux central indépendants de la flore intestinale.
• Les auteurs proposent une hypothèse mécaniste où l'activation des $\beta$-RA induite par le stress redirige le flux sanguin loin de l'intestin, entravant la phosphorylation oxydative des cellules épithéliales intestinales. Ce changement métabolique augmente les niveaux d'oxygène luminal, créant un environnement hostile pour les anaérobies stricts (producteurs d'AGCC), menant à leur déplétion. Le propranolol pourrait prévenir cela en maintenant un flux sanguin intestinal normal et des conditions hypoxiques.

L'étude conclut que l'activation des $\beta$-RA est un lien critique entre le stress psychologique et la dysbiose intestinale, offrant une voie potentielle pour atténuer la comorbidité entre les troubles psychiatriques liés au stress et les maladies intestinales inflammatoires.